失效的抗生素

崔小花

有80%的兒童和40%的孕婦尿液中檢出抗生素，其中還包含獸用和已經在臨床禁用的抗生素。

這組駭人聽聞的數據來自于復旦大學公共衛生學院公布的，對上千名8-11歲兒童和516名孕婦的檢測報告。正因為受測群體是孩子和孕婦這樣敏感的人群，這份報告一經發布就在社會上引起了廣泛的關注。那么，孩子和孕婦體內的抗生素殘余究竟來自哪里？

另一份報道似乎讓公眾找到了答案：《瞭望》新聞周刊披露，長江水體抗生素污染狀況堪憂。有調查顯示，長江中下游抗生素排放位居全國前3位，一個長江支流交匯處竟然有六七家制藥廠，每天向長江里排放大量含有高濃度抗生素的廢水。

但事實的真相也許遠不止于此，抗生素濫用早已被世界衛生組織列為全球性風險。

抗生素的濫用一方面是人為造成的，最常見的就是服用抗生素來治療不是細菌引起的疾病;而另一方面，常常被大眾忽視，那就是食物里暗藏的抗生素。

現在，越來越多的牲畜、家禽被飼養在擁擠的圍欄內，這種環境導致一只動物生病就會迅速波及到其他的動物。為了預防大面積的傳染病爆發，許多飼養場會給動物喂食大量的抗生素，以控制和預防疾病。

這種普遍的做法，導致家畜身上殘留了大量抗生素，也會在這些家畜身上產生對抗生素耐藥的病菌。而人們食用這樣的肉類，可能會攝取到抗生素的殘余，致使具有耐藥性的病菌從動物身上傳染到人類身上。

試想，我們的水源、我們的食物，就如同一座抗生素的耐藥基因庫。而你給孩子喝的每一口水，吃的每一口食物，也許都暗藏了本不該存在的抗生素殘余，甚至是致命的耐藥細菌，這怎能不讓民眾如坐針氈！

暗夜重臨？

2016年8月18日，美國內華達州一位70歲的女士，因為右臀部感染引起的全身炎癥風暴被緊急送醫，患者很快出現感染性休克，而美國市面上的26種抗生素均對她身上的細菌毫無作用。

無奈之下，醫生甚至用上了長年被雪藏、不到萬不得已絕不使用的終極武器——粘桿菌素，但還是對她身上的細菌毫無殺傷力。十多天后，這位女士完成了最后一次艱難的呼吸，在絕望中死于多器官衰竭和敗血性休克。

幾乎是同一時間，中國浙江省21歲的女孩小楊，因為一場看似普通的小感冒住進了ICU，僅僅三天后，她的雙肺就完全實變。5家醫院專家聯合會診，并動用了人工肺對其進行搶救，與死神搏斗了整整21天后，才艱難地保住了她的性命。

殺死內華達州那位女士，并讓全世界最先進的醫療系統束手無策的，與險些奪去小楊性命的，實際上是同一個元兇——“超級細菌”。

“超級細菌”：學名“多重耐藥性細菌”，誕生于細菌的基因突變，而抗生素濫用正是這種突變的催化劑。

抗生素的濫用使得處于平衡狀態的抗菌藥物和細菌耐藥之間的平衡被破壞，具有耐藥能力的細菌也通過不斷的進化與變異，獲得針對不同抗菌藥物耐藥的能力。這種能力在矛盾斗爭中不斷強化，細菌逐步從單一耐藥到多重耐藥甚至泛耐藥，最終成為令醫生們萬分棘手的“超級細菌”。

人類醫學史上，兩個最重大的發現莫過于抗生素和疫苗。

在發現抗生素之前，人類沒有任何可以對抗肺炎等細菌感染的有效治療方法，醫院里擁塞著因為各種外傷而導致敗血癥的病人，醫生們束手無策，只能期待病人自身的免疫系統能夠經受住細菌的攻擊，最終扛過去。

直到1928年，這種局面才得到了扭轉。英國教授亞歷山大·弗萊明發現了青霉素。之后，更多的抗生素被科學家發現，在它們的幫助下人類能戰勝地球上大多數的細菌，全球數十億人也因此活得更長壽、更健康。

然而，人類也在為這種干涉自然規律的事情付出代價。我們越來越依賴抗生素，使用得越來越多，就會有更多的細菌對它產生耐藥性。

美國疾病預防控制中心估計，美國每年有23 000人死于對多種抗生素有耐藥性的細菌感染。

而這樣的情況在我國更加嚴峻。

中國是抗生素的使用大國，每年生產21萬噸，出口3萬噸，其余全部自銷，人均消費138克，是美國的10倍。

據統計，中國每年約有20萬人死于藥品不良反應，其中40%死于抗生素的濫用，即8萬人左右。一位前三甲醫院的門診醫生告訴《商界》記者，中國目前比較嚴重的傳染病的平均耐藥率已經超過了60%，也就是說每10個重病人有6個都是耐藥的，個別更厲害的傳染病的耐藥率甚至已經超過了80%。

而且，這樣的濫用不僅發生在醫院，也存在于我們的生活之中。

“我們研究所的一個技師跟我說過一件事。他說，馬院長，實驗室現在買不到雞蛋了。我說怎么可能買不到呢？大街上哪里買不到雞蛋呀。他跟我說，他們很多細菌的培養需要用到蛋清，但從市面上買的雞蛋抗生素殘留太多，用來培養細菌，養一個死一個。”

這是復旦大學華山醫院副院長馬昕教授分享的一個故事，貌似一個笑話，但“細思極恐”！

我們的生活中充斥著大量的抗生素，它隱秘在任何一個你意想不到的角落，而由它滋生的耐藥菌正虎視眈眈地覬覦著它的獵物。在這套叢林法則中，人類將自己推到了食物鏈的低端。

時至今日，人類擁有抗生素的歷史還不足100年，就不得不直面一個殘酷的現實：有效的抗生素已經不多了，而我們沒有備案，抗生素誕生之前的黑暗歲月，是否會重新到來？

無奈的空白

耐藥菌越來越多，人類亟需新型的抗生素，但是……

2018年7月，世界制藥巨頭之一的諾華制藥宣布將終止抗生素、抗病毒藥物的早期研發，并裁員140人。這是繼阿斯利康、賽諾菲、艾爾健和麥迪遜醫藥后，又一家放棄抗生素和抗病毒研究的制藥巨頭。

同年，世界衛生組織警告說，“后抗生素時代可能已經到來，常見的感染和細小的損傷也可能致命。”幾個超級大國也將抗藥性細菌的激增作為當今時代與氣候變暖和恐怖主義并列的“全球性風險”。

可以說，今天我們空前迫切地需要新型抗生素的誕生，然而在過去30年里被批準上市的抗生素，基本都是1985年以前研制的舊品種的類似物。且自1962年以后，科學家們就沒有發現任何新的能夠治療最耐藥的“革蘭氏陰性超級細菌”的抗生素。

新型抗生素的研發經歷了30多年的空窗期。

一方面是抗生素耐藥越來越頻繁的嚴峻形勢，一方面大型制藥公司紛紛終止抗生素研發的現實，到底是什么絆住了新型抗生素誕生的腳步？

從篩選出具有抗細菌性質的化合物，到研究透它的作用原理，再到通過臨床試驗，確認對人體有效并且無過大的毒副作用才能被批準上市。這整個過程大約需要10到20年，且失敗率極高。

但這并不是最大的問題，所有藥物的研發大多要經歷相同的過程，問題的癥結歸結起來還是一個字：錢！抗生素作為一個產品，對巨頭來說是虧損的。

考慮到抗生素耐藥性的普及程度，最新的抗生素很多時候會被雪藏起來，作為對付超級細菌的最后殺手锏，就像前文中提到的粘桿菌素，不到萬不得已的時候絕不使用，免得很快就有細菌對它產生抗藥性。

并且，由于抗生素的應用范圍與慢性疾病治療用藥相比，臨床治療周期很短，只使用幾天或者最多幾周，其消耗量與治療慢性疾病的藥物無法相提并論。

顯然，這對于投資人來說，絕不是一個誘人的領域：研發成本高，商業回報率低，制藥公司投入巨大的人力、物力、財力后所面對的市場前景卻并不理想。

正是由于這些原因，在過去的30年里，大制藥公司基本都撤出了抗生素的研發，而眾多小型初創型的制藥公司和生物技術公司則承擔了大部分的抗生素研發任務。他們的商業計劃是承擔抗生素研發的所有風險和成本，如果他們獲得批準，就把該藥物許可出售給大型制藥公司。但這些公司中很多都面臨著重大問題甚至瀕臨倒閉，嚴重影響了這些公司的努力。

生物技術公司Achaogen就是一個很好的例子。它花費了15年的時間和10億美元，獲得了FDA批準的Zemdri（一種難以治療的尿路感染藥物）的批準，世界衛生組織（WHO）也將Zemdri添加到其基本新藥清單中。

但Achaogen沒有人慶祝，該公司的股價徘徊在零附近，高管們無法籌集銷售該藥和進行更多臨床研究所需的數億美元，不得不出售了實驗室設備，并解雇了科學家，隨后宣布破產。

這樣的例子太多，可以說新型抗生素誕生的代價過于沉重，而回報卻不盡如人意，以至于眾多的研發機構對其避之不及。

經濟社會的三種力量

僅靠市場驅動，抗生素藥物的研發注定步履維艱。那么，現有的藥物審評審批法規應該如何改變才能點燃企業對新型抗生素研發的熱情呢？

美國國會一直在呼吁通過法規來推動抗生素的發展，來自兩黨的立法委員們都支持通過放寬監管門檻、增加稅收減免和擴大專利保護等方法來促進新藥研發。

2009年，美國感染學會提出一個“10×20”的運動，即到2020年，能夠有10種新的抗菌藥物上市。2012年7月，美國又通過了《鼓勵開發抗菌藥物法案》，之后，一些國家也相繼采取相應措施，激勵制藥企業開展新抗菌藥物的研發。

政策的鼓勵提升了企業的積極性，新型抗菌藥物的研發一時間呈現出復蘇的跡象。

默沙東為鞏固其抗菌藥物巨擘地位，宣布收購抗菌藥物巨頭Cubist Pharmaceuticals;羅氏宣布與私人控股公司Polyphor制藥達成一項全球獨家許可協議，開發和商業化實驗性大環抗菌藥物POL7080。

由于耐藥性問題日益嚴重，以往世界各地政府及藥物監管機構對研發設了很多關卡，比如要求必須幾千人的臨床試驗證明療效，障礙很高，導致很多公司不愿意投資抗菌藥物領域。而現在，美國和歐洲的藥監部門，都開始嘗試一些較靈活對待抗菌藥物開發的策略。以前可能需要做幾千人的臨床試驗，如今如果是針對較厲害的多耐藥性細菌，或比較惡毒的細菌，做幾百人臨床試驗就有機會報批。

不過，一款新藥的完整研發周期在10 到12年左右，這些法規的作用還沒有到完全顯現的時候，至于最終究竟能取得多大成績目前還不能判斷。

將目光收回國內，中國的新藥研發剛剛起步，與先進國家相比還有較大的差距，尤其在抗菌類藥物領域，仍然以仿制藥為主，缺乏核心競爭力。

2014年11月，羅氏宣布增資8.63億元在上海建造羅氏新中心，研發方向明確為抗感染領域，其中包括多重耐藥性細菌感染的藥物。無獨有偶，同年12月，復星醫藥宣布將以8.45億元人民幣收購蘇州二葉制藥，后者是國內頗有實力的抗菌藥物生產企業，以研發驅動的復星醫藥，將抗感染藥物作為其研發鏈條中的重要一環。

由于細菌耐藥性問題，國家一方面一直在呼吁研發新的抗菌藥物;另一方面，控制耐藥性的限抗政策又影響了抗菌藥物在臨床上的使用，繼而連累藥物市場銷售，回報率低，使企業不愿意再投入大量資金。

這種局面下，羅氏、復星醫藥重金投資抗菌藥物領域意欲何為？不久前，中國醫藥工業研究院總院副院長陳代杰的一句話或許可以回答這個問題。

“經濟社會的進步靠三種力量——科學家的好奇心、企業家的雄心和政治家的責任心。”

欣慰的是，現在不論是企業還是政府，已經在正視不斷出現的超級耐藥菌，正視人類面臨的這一重大危機。而我們能做的，就是在人和動物上都謹慎地使用抗生素，減少細菌菌株產生抗藥性的機會，并繼續大力投入新抗生素的研發。