如意金黃散外敷預防PICC致靜脈炎臨床有效性Meta分析

樊煒靜，付常庚，李 鵬，王品一，原 方，楊寶鐘

(北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078)

PICC是指經外周靜脈穿刺置管，尖端位于上腔靜脈或下腔靜脈的導管，因其可減少反復靜脈穿刺所致的靜脈傷害，并減少化療藥物或其他刺激性藥物對外周血管的刺激，保證臨床用藥安全，已發(fā)展成為臨床常用的靜脈置管術[1]。 現代研究顯示，PICC穿刺術后靜脈炎的發(fā)生率為5.7%～32.3%[2]，多發(fā)生于置管后5d內，最常發(fā)生于穿刺后的48～72 h[3-4]。靜脈炎的發(fā)生既給患者帶來了痛苦，也給臨床治療的實施增加了難度[5]。近年來國內外的醫(yī)務工作者為靜脈炎的防護做了大量工作，目前對于靜脈炎常規(guī)護理的方法有濕熱敷、硫酸鎂濕敷、物理治療等，但效果并不確切。如意金黃散作為《外科正宗》[6]中的經典方劑，實為古今瘡科之圣藥[7]，臨床將其應用于靜脈炎的治療中取得顯著療效[8-9]。如意金黃散應用于靜脈炎的預防工作，其效果明顯優(yōu)于現階段常規(guī)護理方法，是中醫(yī)治未病“未病先防”理念在血管病領域的體現。現對如意金黃散外敷預防PICC致靜脈炎與常規(guī)靜脈炎護理方法的臨床有效性進行Meta分析，采用客觀科學證據系統評價其臨床療效，以期指導臨床。

1 資料與方法

本次研究嚴格按照the Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analyses Statement (PRISMA)的要求，并使用了PRISMA-P and PRISMA checklist。

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCTs)；病例資料基本完整無脫落；國家及語言均不限。

1.1.2 研究對象 臨床治療中進行PICC置管的患者，診斷標準被定義為目前任何靜脈炎診斷的公認標準；不受種族、性別、年齡的限制。

1.1.3 干預措施 對照組：常規(guī)靜脈炎護理方法(包括常規(guī)護理換藥、毛巾濕熱敷、50%硫酸鎂濕敷及使用喜療妥涂抹)。觀察組：如意金黃散外敷(包括蜂蜜調、茶葉調、香油調、醋調及聯合其他物理或化學方式)，不考慮具體制劑類型。療程：10天以內。

1.1.4 結局指標 靜脈炎發(fā)生率(靜脈炎程度判斷具體標準參照美國靜脈輸液護理學會關于靜脈炎程度的判斷標準[10])。

1.1.5 排除標準 文獻本身存在方案不合理、資料不全、數據有誤等；重復發(fā)表。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、維普、萬方7個中英文數據庫，查找與如意金黃散外敷預防PICC致靜脈炎的隨機對照試驗相關的文獻，檢索時間限制為自建庫至2017年12月。中文檢索詞包括如意金黃散、如意金黃膏、金黃散、金黃膏、金黃如意散、預防、防治、PICC、PICC置管、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管、靜脈炎、機械性靜脈炎等。英文檢索詞包括ruyi jinhuang powder、ruyi jinhuang san、golden yellow paste、Phlebophlogosis、phlebitis、Phlebitides、Periphlebitis、Periphlebitides、Catheterization,Peripheral、Peripheral Catheterization、Catheterizations,Peripheral、Peripheral Catheterizations、Catheterization,Bronchial、Bronchial Catheterization、Bronchial Catheterizations、Catheterizations,Bronchial、Peripherally Inserted Central Catheter Line Insertion、PICC Placement、PICC Placements、Placement,PICC、Placements,PICC、PICC Line Placement、PICC Line Placements、Placement,PICC Line、Placements,PICC Line、PICC Line Catheterization、Catheterization,PICC Line、Catheterizations,PICC Line、PICC Line Catheterizations、Catheterization,Peripheral Arterial、Peripheral Arterial Catheterization、Arterial Catheterizations,Peripheral、Catheterizations,Peripheral Arterial、Peripheral Arterial Catheterizations、Arterial Catheterization,Peripheral、Peripheral Venous Catheterization、Catheterizations,Peripheral Venous、Peripheral Venous Catheterizations、Venous Catheterizations,Peripheral、Venous Catheterization,Peripheral、Catheterization,Peripheral Venous。手工檢索國內核心期刊雜志如《世界中西醫(yī)結合雜志》《中醫(yī)雜志》《中華護理雜志》等，查找會議論文及學位論文，通過搜索引擎及門戶網站搜索相關灰色文獻，以確保檢索的系統和完整。

PubMed的具體檢索策略如下：

#1 Search (Phlebophlogosis [Title/Abstract]) OR phlebitis [Title/Abstract]) OR Phlebitides[Title/ Abstract]) OR Periphlebitis [Title/Abstract])OR Periphlebitides [Title/Abstract]

#2 Search (((ruyi jinhuang powder [Title/Abstract]) OR (ruyi jinhuang san [Title/Abstract]) OR (golden yellow paste [Title/Abstract]

#3 Search (Peripheral Catheterization[Title/Abstract]) OR Catheterizations,Peripheral[Title/Abstract]) OR Peripheral Catheterizations[Title/Abstract]) OR Catheterization,Bronchial[Title/Abstract]) OR Bronchial Catheterization[Title/Abstract]) OR Bronchial Catheterizations[Title/Abstract]) OR Catheterizations,Bronchial[Title/Abstract]) OR Peripherally Inserted Central Catheter Line Insertion[Title/Abstract]) OR PICC Placement[Title/Abstract]) OR PICC Placements[Title/Abstract]) OR Placement,PICC[Title/Abstract]) OR Placements,PICC[Title/Abstract]) OR PICC Line Placement[Title/Abstract]) OR PICC Line Placements[Title/Abstract]) OR Placement,PICC Line[Title/Abstract]) OR Placements,PICC Line[Title/Abstract]) OR PICC Line Catheterization[Title/Abstract]) OR Catheterization,PICC Line[Title/Abstract]) OR Catheterizations,PICC Line[Title/Abstract]) OR PICC Line Catheterizations[Title/Abstract]) OR Catheterization,Peripheral Arterial[Title/Abstract]) OR Peripheral Arterial Catheterization[Title/Abstract]) OR Arterial Catheterizations,Peripheral[Title/Abstract]) OR Catheterizations,Peripheral Arterial[Title/Abstract]) OR Peripheral Arterial Catheterizations[Title/Abstract]) OR Arterial Catheterization,Peripheral[Title/Abstract]) OR Peripheral Venous Catheterization[Title/Abstract]) OR Catheterizations,Peripheral Venous[Title/Abstract]) OR Peripheral Venous Catheterizations[Title/Abstract]) OR Venous Catheterizations,Peripheral[Title/Abstract]) OR Venous Catheterization,Peripheral[Title/Abstract]) OR Catheterization,Peripheral Venous[Title/Abstract]#4 Search (#1 AND #2 AND #3)。

1.3 質量評價與資料提取

1.3.1 偏倚風險評價 根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法，由2名研究者獨立對納入的文獻進行評估，不一致處由二人商議解決，評價內容具體包括以下7個方面：①隨機分配方案；②分配方案隱藏；③盲法；④結果評估設盲；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。每個條目分為Low risk、Unclear risk、High risk 3個偏倚風險等級。

1.3.2 資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻，根據納入與排除標準，通過閱讀題目和摘要對檢索結果進行初步篩選，交叉核對，如遇分歧則由二人商議解決。提取的資料包括作者姓名、發(fā)表時間、研究樣本量、觀察組和對照組的治療措施、療效評價指標、療程、隨訪時間、隨機化方法、基線情況、盲法、不良反應報告和結局指標。

1.4 統計學處理和分析

采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3統計軟件進行數據統計分析。使用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(Cl)作為效應分析統計量。用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，如果各研究間無統計學異質性或存在較低異質性(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效應模型合并效應量分析；反之，則采用隨機效應模型合并效應量分析，然后采用敏感性分析檢測Meta分析結果穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。根據研究結果判斷是否需要進行敏感性分析，敏感性分析采用改變合并效應量模型、排除權重大的研究，或采用去除單項研究的方法，通過將單項研究逐一刪除并重新合并數據，查看異質性來源及檢驗效應量是否穩(wěn)健。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

各個數據庫共檢索出79篇文獻，其他途徑檢索出文獻6篇，所有文獻均導入Review Manager5.3查重并排除重復文獻42篇，剩余43篇通過通讀全文后排除數據有誤、治療方案不符合要求的文獻后，最終獲得14篇文獻[11-24]，納入均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程(PRISMA 2009)

2.2 納入研究概況

納入研究共1 496例患者，其中如意金黃散外敷為觀察組，共759例，常規(guī)靜脈炎護理為對照組，共737例。各個研究中納入患者最多240例，最少45例，觀察組和對照組人數分別在22～120例不等；各個研究療程在3～10天之間，其中療程為3天的有7項研究。見表1。

表1 納入研究基本信息

續(xù)表1 納入研究基本信息

注：T：觀察組；C：對照組；M：男性；F：女性。

2.3 方法學質量評價

納入14個研究中，其中2個[11,14]提及用隨機數字表法分組，9個描述為隨機分組，但未說明具體方法，1個研究[19]按置管順序單雙號隨機分組，1個研究[18]按醫(yī)囑順序隨機分組，1個研究[23]按置管順序隨機分組；所有研究均未提及隨機分配隱藏以及對受試者、實驗人員及資料分析人員實行盲法；所有研究均未描述研究病例失訪情況，資料數據完整；所有研究均無明顯選擇性描述情況，故選擇性描述報告可能性低。綜上所述，本次研究納入文獻質量不高。見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險的項目所占百分比的判斷

圖3 偏倚風險分析

2.4 Meta分析結果

2.4.1 預防靜脈炎發(fā)生率的總體臨床有效性 納入14項研究中均對如意金黃散外敷預防PICC致靜脈炎發(fā)生率的總體臨床有效性進行了報道，其中觀察組共759例，對照組共737例。Meta分析結果顯示，如意金黃散外敷相較于常規(guī)靜脈炎護理方法，在臨床有效率方面優(yōu)勢明顯，差異具有統計學意義[OR=0.18，95%CI(0.12，0.26)，P<0.00001]，且各研究之間無統計學異質性(P=0.41，I2=4%)；而根據如意金黃散單獨應用及與其他常規(guī)治療方法聯合分為2個亞組，其臨床有效率優(yōu)勢同樣明顯，差異具有統計學意義[OR=0.15，95%CI(0.08，0.26)，P<0.00001]；[OR=0.23，95%CI(0.13，0.42)，P<0.00001]。見圖4。

2.4.2 不良反應 納入的14篇文獻均未提及有不良反應發(fā)生。

2.5 發(fā)表偏倚

本次研究用漏斗圖來檢測發(fā)表偏倚，以如意金黃散外敷預防PICC致靜脈炎發(fā)生率的臨床有效性檢測發(fā)表偏倚，共14項研究，結果顯示納入研究呈不對稱分布，且其中1項研究落在95%可信區(qū)間外，故可能存在發(fā)表性偏倚。見圖5。

圖4 預防靜脈炎發(fā)生率總體臨床有效性Meta分析森林圖

圖5 如意金黃散預防PICC致靜脈炎臨床有效性的Meta分析漏斗圖

2.6 敏感性分析

在本次納入文獻中有1項研究[23]權重較大，將其排除后重新進行Meta分析，結果未發(fā)生本質性改變；漏斗圖中有一項研究[11]落在95%可信區(qū)間外，將其剔除后重新進行Meta分析后新的效應值與未剔除前比較，改變不明顯(P=0.96，I2=0%)，表明研究結果穩(wěn)定，敏感性較低；在改變合并效應量分析模型之后，顯示所有觀察指標未發(fā)生有統計學意義的改變。兩種方法均提示觀察指標有較好穩(wěn)定性，本次Meta分析結果穩(wěn)健可靠。

3 討論

PICC致靜脈炎指穿刺時造成的機械損傷和后期的化學刺激引起的局部無菌性炎癥，出現紅、腫、疼痛等癥狀，是PICC置管常見的不良反應[25]。目前現代醫(yī)學研究認為靜脈炎的發(fā)生與靜脈血管的刺激、前列腺素介導的炎癥鏈被激活、血管內膜與血細胞變性等有關[26]。中醫(yī)理論認為，靜脈炎的發(fā)生是由于局部脈絡氣血運行不暢，瘀毒凝滯于血脈，導致血脈瘀滯，治療以清熱化瘀散結為主[26]。

如意金黃散出自明代著名醫(yī)書《外科正宗》，又名如意金黃膏、金黃散等，為一種中藥復方制劑，由大黃、黃柏、姜黃、白芷、天花粉、生南星、蒼術、厚樸、甘草等中藥材組成，可消腫止痛，主要用于瘡瘍腫痛、丹毒流注、跌打損傷等的治療[28]。現代藥理學研究表明，如意金黃散可改善局部血流循環(huán)狀況，減少藥物對局部組織及血管的繼發(fā)性損傷和局部水腫的發(fā)生，還可通過保護血管內皮細胞、減少血管通透性、激活巨噬細胞等起到抗菌的作用[29]。如意金黃散外敷對靜脈炎確切的治療效果在過去已經被諸多Meta分析所驗證[8-9,30-31]，而其對靜脈炎的預防，特別是對PICC致靜脈炎的預防還未有大樣本循證醫(yī)學的證據。目前如意金黃散在靜脈炎預防中起到的重要作用已經越來越被大家所重視，而針對靜脈炎的處理，根據靜脈炎預防容易而處理相對困難、預防成本較低而治療成本較高的特點，預防的地位應大于治療。治未病思想是中醫(yī)治療的特色和優(yōu)勢，隨著預防醫(yī)學越來越多被提及，中醫(yī)治未病思想在臨床上的地位也逐步提高，將“未病先防”理論應用在對靜脈炎的處理上，百利而無一害[32-33]。

從本次研究的結果來看，如意金黃散外敷預防PICC致靜脈炎發(fā)生率的臨床有效性優(yōu)于對照組，值得進一步研究。與既往已發(fā)表研究相比，本研究集中納入了單獨應用如意金黃散外敷及聯合其他物理或化學方式預防PICC致靜脈炎發(fā)生的RCT，用亞組的方式對其臨床有效性進行了分析，對如意金黃散外敷作用的觀察更為全面。

4 局限性

本次Meta分析仍存在著一些不足：①納入的研究質量評分普遍較低，本次研究中的14篇文獻僅有2篇提到采用隨機數字表法進行隨機分組，其余研究或未提及隨機方案實施的方法，或隨機方法低下，且對盲法等信息缺乏詳盡的描述；②納入研究數量較少、研究中心較單一，均為中文文獻，文獻間樣本量差距較大、治療周期存在差異等問題；③納入文獻沒有未發(fā)表文章的結果，可能會漏掉陰性結果的研究而導致論證強度被降低。

5 結論

本研究是關于如意金黃散外敷預防PICC致靜脈炎臨床有效性的Meta分析，我們得出了非常積極的結論，但是以預防為主的研究數量的不足仍然需要被重視。治未病思想是中醫(yī)思想重要的組成部分，未病先防的意義不僅僅在于可以減少發(fā)病率，對于醫(yī)療壓力的減輕、經濟支出的節(jié)省都具有重大作用。無論外敷單獨應用或者聯合常規(guī)治療，如意金黃散對于預防PICC致靜脈炎的臨床有效性都是確定的。然而納入文獻數量上的不足和質量上的低下降低了本次Meta分析的論證強度，接下來仍需進行更多科學嚴謹的高質量RCTs。