五酯膠囊增加他克莫司血藥濃度治療特發性膜性腎病的效果

張俊曉，鄭建楠，楊偉光，范秋靈，姚麗，劉林林

（中國醫科大學附屬第一醫院腎內科，沈陽 110001）

膜性腎病是成年人腎病綜合征的主要病理類型之一，在超過60歲的成年腎病綜合征患者中占40%，且發病率逐年升高［1-3］。按照病因進行分類，膜性腎病可以分為特發性和繼發性，其中特發性膜性腎病約占80%。盡管特發性膜性腎病的發病機制尚不完全清楚，但目前普遍認為其為一種自身免疫性疾病。根據2012年改善全球腎臟病預后組織指南推薦，該病初始治療首選激素聯合烷化劑，由于激素和烷化劑明顯的不良反應，部分患者存在應用禁忌，因此初始替代治療方案可選擇鈣調磷酸酶抑制劑。

他克莫司是一種新型鈣調磷酸酶抑制劑，不良反應相對較小，近年開始用于特發性膜性腎病的治療，具有良好的療效。他克莫司的療效和不良反應與其血藥濃度密切相關，而血藥濃度受到一些食物和藥物的影響，了解其相互作用，有利于提高他克莫司的生物利用度。五酯膠囊是由中草藥五味子提取而成，主要成分為五味子甲素。有研究［4-5］認為，口服五酯膠囊能夠提高他克莫司血藥濃度，減少他克莫司用藥劑量。本研究旨在探討五酯膠囊增加他克莫司血藥濃度在特發性膜性腎病中的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2018年1月至2018年12月中國醫科大學附屬第一醫院腎內科收治的經腎臟病理活檢證實為特發性膜性腎病的成年患者58例。入選標準： （1） 年齡18～70歲；（2） 臨床表現為腎病綜合征，即血清白蛋白≤30 g/L，24 h尿蛋白定量≥3.5 g/d；（3） 腎功能正常；（4） 腎臟病理活檢證實為特發性膜性腎病；（5） 應用他克莫司或聯合應用五酯膠囊治療。排除標準： （1） 排除繼發性膜性腎病者；（2） 隨訪時間少于6個月者；（3） 同時應用激素或其他免疫抑制劑者。

1.2 分組

入選患者接受他克莫司單藥治療 （單藥治療組，n=27） 或他克莫司與五酯膠囊聯合治療 （聯合治療組，n=31） 。他克莫司 （商品名普樂可復） 購自安斯泰來制藥 （中國） 有限公司。2組患者他克莫司起始劑量為0.05 mg·kg-1·d-1，分2次空腹口服 （餐前1 h或餐后2 h），目標血藥濃度維持于4～8 ng/mL，根據血藥濃度調整藥物劑量。五酯膠囊（11.25 mg/粒）購自四川禾正制藥有限責任公司。聯合治療組五酯膠囊劑量為22.5 mg，每日2次口服。

所有入選患者均接受腎素-血管緊張素系統抑制劑治療，維持血壓于正常水平。

1.3 觀察指標

第1個月每周檢測1次他克莫司血藥濃度，以后每個月檢測1次。收集6個月的隨訪指標：尿常規、24 h尿蛋白定量、肝功、腎功［以估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） 表 示］、血常規、離子、血糖、血脂、血壓、血尿酸等。

1.4 研究終點

本研究終點為臨床緩解［6］，包括完全緩解和部分緩解。完全緩解定義為尿蛋白排泄量<0.3 g/d，血清白蛋白和血肌酐正常。部分緩解定義為尿蛋白排泄量<3.5 g/d且較基線水平下降≥50%，同時血清白蛋白水平改善或恢復正常，血肌酐水平穩定。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 2組患者一般資料的比較

2組患者基線水平性別、年齡、白蛋白、尿蛋白、eGFR、高血壓患者比率等指標無統計學差異 （P>0.05），見表1。入選患者均無血糖異常和肝功能異常。

2.2 2組療效的比較

2.2.1 他克莫司劑量和血藥濃度達標時間的比較：2組患者他克莫司的起始劑量無明顯差異，但達到有效血藥濃度的達標劑量單藥治療組明顯高于聯合治療組 （P=0.007），達標時間單藥治療組明顯長于聯合治療組 （P=0.007）。見表2。

2.2.2 治療3和6個月后腎病緩解情況的比較：隨訪3個月和6個月時，聯合治療組的完全緩解和部分緩解率均高于單藥治療組，但只有3個月時臨床緩解率的差異有統計學意義 （P=0.034）。見表3。

表1 2組患者一般資料的比較Tab.1 General characteristics of patients in the two treatment groups

表2 2組他克莫司劑量和血藥濃度達標時間的比較Tab.2 Comparison of tacrolimus dose and blood drug concentration between two groups

2.3 2組不良反應發生情況的比較

表3 2組腎病緩解情況的比較［n （%）］Tab.3 Comparison of renal alleviation between the two treatment groups ［n （%）］

單藥治療組肝功異常5例 （18.5%），聯合治療組4例 （12.9%），2組比較肝功異常發生率無統計學差異 （P=0.720）。單藥治療組新發血糖異常2例，聯合治療組1例，2組比較血糖異常發生率無統計學差異（P=0.593）。單藥治療組1例患者出現震顫，藥物減量后癥狀消失。2組患者均無其他不良反應發生。

3 討論

目前研究普遍認為，膜性腎病是一種足細胞病。人類白細胞抗原易感性和環境導致足細胞改變，足細胞表面人磷脂酶A2受體1 （PLA2R1） 產生變異，進而產生抗體，IgG4/IgG1自身抗體產生后與足細胞表面的磷脂酶A2受體1抗原結合，于上皮下形成免疫復合物并脫落，導致補體激活，活性氧物質和細胞因子等作用于足細胞，引起裂孔膜完整性喪失，腎小球濾過膜破壞，引起蛋白尿［7-9］。

他克莫司是一種新型鈣調磷酸酶抑制劑，近年來用于膜性腎病的治療。它作用于T淋巴細胞，抑制多種細胞因子的基因轉錄 （γ干擾素、白細胞介素-2等），從而起到抑制異常免疫反應的作用［10-11］。目前，多項臨床研究顯示他克莫司在膜性腎病中具有較好的療效，但也有血糖升高、肝損害等不良反應，同時價格比較昂貴。他克莫司的療效和不良反應與其血藥濃度密切相關，而血藥濃度受食物和藥物影響。

五酯膠囊是由中草藥五味子提取精制而成，含有五味子甲素、乙素、丙素，其中以甲素為主。他克莫司在體內為細胞色素P4503A4酶 （CYP3A4） 和P糖蛋白的共同作用底物。五酯膠囊可能通過2個途徑影響他克莫司血藥濃度：一是他克莫司及其有效成分大多通過CYP3A途徑代謝，五酯膠囊通過抑制CYP3A的活性，使他克莫司半衰期延長，從而間接提高他克莫司的血藥濃度；二是抑制腸道黏膜上皮細胞P糖蛋白對他克莫司的泵出［12-14］。

本研究納入特發性膜性腎病患者58例，回顧性分析單用他克莫司與他克莫司聯合五酯膠囊治療時他克莫司血藥濃度達標時間、治療有效性和安全性的差異。結果顯示，聯合治療組血藥濃度達標時間和達標劑量明顯低于單藥治療組，隨訪期間 （6個月） 內聯合治療組腎臟緩解率高于單藥治療組，但只有3個月時臨床緩解率的差異有統計學意義；2組不良反應發生率無統計學差異。

本研究作為回顧性分析，可能存在選擇性偏倚；由于入選患者使用的他克莫司并非來自同一廠家，故未進行藥物經濟學的分析；研究樣本量較少，隨訪時間較短，故研究結論可能需要進一步大樣本、高質量、長期隨訪的隨機對照研究加以證實。

綜上所述，本研究證實五酯膠囊聯合他克莫司治療特發性膜性腎病，能夠加速他克莫司血藥濃度達標，可能更快出現腎臟緩解，并且不增加治療的不良反應。