D-二聚體與慢性心力衰竭院內死亡的相關性

佟菲，王傳合，韓蘇，李影，李志超，孫志軍

（中國醫科大學附屬盛京醫院心血管內科，沈陽 110022）

心力衰竭 （簡稱心衰） 是心血管疾病中最常見的、有潛在致命風險的綜合征，是多數心血管疾病晚期的臨床狀態。心衰時伴凝血功能異常并有栓塞風險［1］，栓塞源自血液淤積、神經內分泌系統和炎癥免疫系統改變以及內皮損傷［2］。D-二聚體 （D-dimer）是纖維蛋白的降解產物，是凝血功能異常和有血栓栓塞風險的標志物［3］。心衰發生時可伴隨D-dimer升高［4］。研究［5］發現，D-dimer升高與慢性心衰的長期預后不良有關，但關于D-dimer與慢性心衰院內死亡的相關性研究較少。本研究旨在通過對慢性心衰患者的D-dimer和相關臨床資料進行大樣本回顧性分析，探索D-dimer與慢性心衰院內死亡之間的相關性，以提高對慢性心衰時D-dimer的臨床認識。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析中國醫科大學附屬盛京醫院心內科2013年1月至2018年12月因慢性心衰住院的患者3 753例。納入標準： （1） 心功能分級符合美國紐約心臟病協會 （NYHA） Ⅰ～Ⅳ級的缺血性心肌病、擴張性心肌病、高血壓性心肌病、心動過速性心肌病；（2） N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）> 125 ng/L；（3）入院后完善D-dimer檢查。排除標準： （1） 急性心肌梗死；（2） 嚴重肝腎功能不全，丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶>參考值上限的3倍，估算腎小球濾過率<30 mL·min-1·1.73 m-2；（3） 心臟瓣膜病及肺源性心臟病；（4） 入院前1個月內口服抗凝藥物；（5） 惡性腫瘤；（6） 主動脈夾層；（7） 深靜脈血栓；（8） 肺栓塞；（9） 近1個月內有外科手術或外傷史；（10） 嚴重感染。最終納入本研究患者2 840例，其中男性1 596例，平均年齡 （64.33±14.04） 歲；女性1 244例，平均年齡 （70.51±12.34） 歲。心衰病因：缺血性心肌病1 341例 （47.2%），擴張性心肌病338例 （11.9%），高血壓性心肌病521例 （18.3%），心動過速性心肌病640例（22.6%）。所有患者均簽署知情同意書，本研究通過中國醫科大學附屬盛京醫院科研項目倫理審批。

1.2 檢測項目與方法

1.2.1 血液指標測定：所有患者在入院后24 h內抽取外周靜脈血。D-dimer應用ACL TOP700自動分析儀器和HemosIL RecombiPlasTin2G試劑盒 （美國Instrumentation Laboratory公司），采用免疫比濁法測定。測定的血液指標包括淋巴細胞計數、單核細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、腦鈉肽 （brain natriuretic peptide，BNP）、白蛋白、血肌酐、血鉀、血鈉。

1.2.2 超聲心動圖檢查：患者行心臟超聲檢查，以Simpson法測量左心室射血分數 （left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3 統計學分析

采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布者用表示，組間比較用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布者用M （P25～P75） 表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料用率 （%） 表示，組間比較用χ2檢驗。采用Spearman相關分析和多元逐步回歸分析D-dimer與其他因素的相關性。利用受試者操作特征 （receiver operating characteristic，ROC） 曲線的約登指數確定D-dimer預測院內死亡發生的最佳界值。采用多因素逐步二元logistic回歸模型，針對各項可能影響院內死亡發生的因素行單因素和多因素分析，單因素分析有統計學意義的指標納入多因素回歸分析。使用MedCalc 15.0繪制各獨立危險因素預測發生院內死亡的ROC曲線，根據各指標曲線下面積 （area under curve，AUC），比較各獨立危險因素對院內死亡發生的預測價值。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線臨床資料的比較

生存組和院內死亡組比較，男性比例、年齡、糖尿病發病率、血小板計數、LVEF的差異均無統計學意義 （P> 0.05）。與生存組相比，院內死亡組高血壓發病率、淋巴細胞計數、單核細胞計數以及血紅蛋白、白蛋白、血鈉水平顯著降低，差異均有統計學意義 （P< 0.05），NYHA Ⅲ/Ⅳ分級、BNP、血肌酐、血鉀、D-dimer水平顯著升高，差異均有統計學意義 （P<0.05）。見表1。

2.2 不同NYHA分級中BNP和D-dimer水平的變化

2 840例患者中，不同NYHA分級中BNP和D-dimer的水平以中位數 （95%CI） 表示。不同NYHA分級間BNP和D-dimer的比較采用Mann-WhitneyU檢驗，結果顯示，隨著NYHA分級的增加，BNP和D-dimer水平逐級升高，各分級間的差異有統計學意義 （P<0.01）。見表2。

2.3 D-dimer與其他因素的Spearman相關分析和多元逐步回歸分析

表1 2組患者基線臨床資料的比較Tab.1 Comparison of the baseline clinical data of the two groups

表2 各NYHA分級中BNP和D-dimer水平的變化Tab.2 BNP and D-dimer levels of the different NYHA classes

在2 840例患者中，將D-dimer與各因素分別行Spearman相關分析，結果顯示，D-dimer與年齡 （r=0.208，P< 0.001）、單核細胞計數 （r=0.142，P< 0.001）、BNP （r=0.435，P< 0.001）、血肌酐 （r=0.184，P<0.001）、血鉀 （r=0.038，P=0.043） 呈正相關；D-dimer與LVEF （r=-0.234，P< 0.001）、淋巴細胞計數 （r=-0.213，P< 0.001）、血紅蛋白 （r=-0.217，P< 0.001）、血小板計數 （r=-0.049，P=0.01）、白蛋白 （r=-0.415，P< 0.001）、血鈉 （r=-0.157，P< 0.001） 呈負相關。

將Spearman相關分析中具有相關性的指標為自變量，以D-dimer為因變量，進行多元逐步回歸分析，結果顯示，D-dimer與BNP呈正相關 （P=0.031），與白蛋白、血鈉、淋巴細胞計數呈負相關 （分別為P<0.001，P< 0.001，P=0.021）。見表3。

2.4 單因素和多因素logistic回歸分析慢性心衰患者發生院內死亡的危險因素

利用ROC曲線的約登指數確定D-dimer預測院內死亡發生的最佳界值，D-dimer界值為614 μg/L，敏感度為67.4%，特異度為84.4% （AUCD-dimer=0.815，95%CI：0.800～0.830）。按 照D-dimer>614 μg/L和D-dimer≤614 μg/L分組。logistic單因素回歸分析結果顯示，單核細胞計數、BNP、血肌酐、血鉀、D-dimer是慢性心衰患者院內死亡的危險因素 （P< 0.05），血紅蛋白、白蛋白、血鈉是院內死亡的保護因素 （P< 0.05）。將單因素分析有意義因素納入多因素逐步二元logistic回歸模型，最終得出D-dimer、BNP、血肌酐升高和血紅蛋白降低是慢性心衰發生院內死亡的獨立危險因素 （P< 0.05）。D-dimer>614 μg/L組發生院內死亡的風險是D-dimer≤614 μg/L組的5.69倍。見表4。

表3 D-dimer與其他因素的多元逐步回歸分析Tab.3 Multivariate stepwise regression analysis of the D-dimer level and other factors

2.5 ROC曲線比較D-dimer、BNP、血紅蛋白、血肌酐對慢性心衰患者發生院內死亡的預測價值

各因素預測院內死亡的AUC分別為AUCD-dimer=0.815 （SE=0.027 4，95%CI：0.800～0.830），AUCBNP=0.729 （SE=0.038 2，95%CI：0.711～0.746），AUC血紅蛋白=0.679（SE=0.052 1，95%CI：0.660～0.697），AUC血肌酐=0.621（SE=0.059 3，95%CI：0.601～0.640）。AUCD-dimer與AUCBNP比較，差異無統計學意義 （SE=0.047 9，Z=1.816，P=0.0694，95%CI：-0.007～0.181），AUCD-dimer與AUC血紅蛋白比較，差異有統計學意義 （SE=0.056 2，Z=2.437，P=0.014 8，95%CI：-0.027～0.247），AUCD-dimer與AUC血肌酐比較，差異有統計學意義 （SE=0.066 2，Z=2.943，P=0.003 2，95%CI：-0.066～0.325）。結果顯示，在慢性心衰患者發生院內死亡的獨立危險因素中，D-dimer的預測價值高于血紅蛋白和血肌酐，但與BNP無差異。見圖1。

表4 慢性心衰院內死亡危險因素的單因素和多因素logistic回歸分析Tab.4 Univariate and multivariate logistic regression analyses of the risk factors of in-hospital mortality in patients with chronic heart failure

3 討論

心衰時D-dimer升高可歸納為4個方面的因素：（1） 心臟收縮舒張功能障礙，心室張力升高，BNP升高，心腔內血液流速降低，增加心腔內血栓形成風險［6］；（2） 神經內分泌系統過度激活，交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統同時激活凝血和纖溶系統，兩個系統作用相互抵消，凈作用可致高凝狀態［7］；（3） 心衰時可伴隨免疫系統改變，中性粒細胞和單核細胞升高，淋巴細胞減少［8］，導致外周血管的炎癥反應，血管內皮損傷，降低對血小板聚集的抑制以及單核細胞與內皮細胞黏附作用的抑制，促進血管壁血栓形成［9］；（4） 心衰患者活動能力受限，外周血管血流減慢，血液淤滯，增加外周血栓形成風險。循環系統中微小血栓的形成和分解是由于血液淤滯和血管內皮功能障礙，已在犬心衰模型中得到證實［5］。本研究中，Spearman相關分析和多元逐步回歸分析結果顯示，慢性心衰患者的D-dimer與BNP呈正相關 （P=0.017），與淋巴細胞計數呈負相關 （P=0.021），符合上述關于心衰時D-dimer升高的機制分析。同時本研究發現，D-dimer與白蛋白、血鈉呈負相關 （P< 0.001），考慮白蛋白和血鈉降低時，外周血管內血液滲透壓下降，液體向組織細胞轉移，外周血管內液體充盈不足導致的高凝狀態，D-dimer相應升高。臨床治療中，低分子肝素可降低D-dimer，而本研究結果提示，糾正低白蛋白血癥及低鈉血癥改善外周血管內血液充盈狀態，亦可能降低D-dimer水平。

圖1 D-dimer、BNP、血紅蛋白、血肌酐對慢性心衰發生院內死亡的預測價值的ROC曲線比較Fig.1 ROC curve comparison of the predictive value of D-dimer，BNP，hemoglobin，and creatinine levels for the in-hospital mortality of patients with chronic heart failure

既往的研究［4］已證實，D-dimer與慢性心衰患者的長期預后有關。但D-dimer與慢性心衰患者院內死亡之間關系的研究較少，MINAMI等［10］發現，D-dimer與急性失代償心衰的院內全因死亡有關，但有學者［11］對于MINAMI的研究提出質疑，認為該研究樣本量較少，僅180例，結論可能存在較大偏倚。本研究納入慢性心衰患者2 840例，logistic回歸分析顯示，D-dimer是慢性心衰患者發生院內死亡的獨立危險因素，且D-dimer>614 μg/L組院內死亡發生風險是D-dimer≤614 μg/L組的5.69倍。既往研究已證實，心衰患者中D-dimer升高與短期缺血性腦卒中有關［12］。抗凝治療可降低D-dimer，降低栓塞事件發生率，但目前國際心衰治療指南對未合并房顫的心衰患者，暫未推薦常規抗凝治療 （推薦級別Ⅲ，證據水平B）［13］，臨床試驗中這類患者的抗凝治療未見整體獲益。這也提示，D-dimer雖與慢性心衰患者的院內死亡和遠期預后有關，但僅通過抗凝治療降低D-dimer未能改善心衰的最終治療效果，從機制上導致D-dimer升高的各因素綜合作用才是心衰患者死亡率增加的原因，因此心衰應強調綜合治療。

本研究發現的慢性心衰院內死亡的獨立危險因素中，D-dimer的預測價值高于血紅蛋白和血肌酐，但與BNP無差異。通過上述歸納的心衰時D-dimer升高的機制來看，D-dimer反映心衰時眾多復雜的病理生理過程，既包括血液動力學因素，也包括神經內分泌和免疫炎癥反應因素。因此，D-dimer是機體綜合狀態的一種反饋，這可能是D-dimer預測院內死亡優于其他因素的原因。既往研究證實BNP升高是心衰患者院內死亡的獨立危險因素，而本研究發現D-dimer的預測價值與BNP無差異，并且D-dimer與BNP呈正相關。本研究發現，作為慢性心衰發生院內死亡的獨立危險因素，可根據D-dimer、BNP、血紅蛋白和血肌酐水平的高低，為慢性心衰患者的危險分層提供依據，以早期識別高?；颊?，給予及時有效的治療。

本研究具有一定局限性，屬于單中心回顧性研究，死亡樣本量有限，期待以后能有更大樣本量的多中心前瞻性研究，進一步驗證D-dimer與慢性心衰患者院內死亡的關系。本研究未納入合并嚴重肝腎功能不全的慢性心衰患者，本研究所用的數據庫缺乏患者入院后的用藥記錄，因此不能反映慢性心衰整體人群的情況以及藥物對于慢性心衰患者預后的影響。