耐多藥肺結核療效影響因素的研究

簡麗萍 郭子玉 鄧笑媚 雷茍發 肖 潔 賀燚純 曾明輝

粵北第二人民醫院，廣東韶關 512028

肺結核是呼吸科常見的感染性疾病，隨著人類醫療技術的發展，肺結核的防治工作取得了較大的進步，而體內化療藥物的耐藥性影響，耐多藥肺結核（MDR-TB）的出現引起了全球醫學研究者們的關注[1]。MDR-TB是指結核桿菌至少對異煙肼、利福平耐藥的情況，一直以來，MDR-TB都是結核病疫情控制和管理工作的焦點，MDR-TB的發生導致患者治療周期延長，治療費用增加，治療效果大大降低[2]。為了解影響MDR-TB轉歸的原因，從而為MDR-TB的治療提供線索，提高MDR-TB的防治效果，本研究以本院呼吸內科2014年1月～2019年1月收治的44例MDR-TB病例進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧2014年1月～2019年1月韶關市粵北第二人民醫院呼吸內科44例MDR-TB病例資料。所有患者均符合臨床上針對MDR-TB的診斷標準[3]：（1）痰液抗酸染色呈陽性；（2）結核分支桿菌培養結果至少對異煙肼、利福平耐藥；（3）胸部CT檢查發現肺內陰影，伴或不伴空洞。44例患者中男、女各 24、20例，年齡 18～ 88歲，平均（53.5±17.7）歲；其中7例為初治患者，37例為復治療患者。本研究獲得我院倫理委員會批準，患者資料經患者或其家屬簽字同意獲取，排除中途失聯者。

1.2 方法

根據中國全球基金結核病項目實施方案，根據患者藥敏實驗結果、既往用藥史，基于MDR-TB標準方案基礎上經專家組討論后制定針對性的治療方案。除一線用藥外主要用藥有丙硫異煙胺腸溶片（遼寧康博制藥有限公司，H19983213）、環絲氨酸膠囊（浙江海正藥業股份有限公司，H20130063）、注射用硫酸卷曲霉素（浙江海正藥業股份有限公司，H20094030）、硫酸阿米卡星注射液（廣州白云山天心制藥股份有限公司，H44022093）、鹽酸莫西沙星片（北京萬生藥業有限責任公司，H20183096）、左氧氟沙星片（南京正科醫藥股份有限公司，H20040091）、鹽酸莫西沙星片（北京萬生藥業有限責任公司，H20183096）。患者均于療程前2個月住院治療，以后于社區督導用藥，按照醫囑每月復查一次，連續用藥24個月，24個月后無論痰菌是否轉陰均停止用藥。

1.3 觀察指標

（1）于患者服藥2年時，取痰液行痰培養，觀察痰菌轉陰情況。（2）根據MDR-TB臨床療效評價標準[4]，治愈：服藥2年后痰菌轉陰，并且連續5個月均為陰性；中止：患者完成24個月服藥療程，但2年后痰菌5個月連續監測發現非連續陰性；失敗：患者完成24個月服藥療程，但2年后痰菌培養結果仍為陽性；死亡：患者2年內死亡。（3）于治療前進行肺CT檢查，采用德國Siemens Somatom Definiton CT，增強CT造影劑為非離子型碘佛醇。CT機設置如下：剪切寬度64mm×2mm×0.6mm，層厚2mm及5mm，數據采集視場180mm，間距5mm，重建視場180mm，KVp100，像素尺寸：0.32×0.32，X線光管電流：110mA，采集矩陣：512×512。由2位高年資影像科主治醫師分別獨立對患者的CT影像進行判斷，分為兩個觀察指標，觀察肺部病灶侵犯的肺野的范圍大小、數目、空洞病灶。檢測患者治療前白蛋白水平、血紅蛋白水平等指標。獲取患者的相關資料，包括性別、年齡、抗結核治療史、吸煙史、肺CT表現、實驗室檢查相關指標結果，數據經過處理后根據患者治療轉歸情況進行療效影響因素分析。

1.4 統計學分析

采用SPSS20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以 [n（%）]表示，采用χ2檢驗；將單因素分析結果中P＜0.05的因素作為因變量，治療結果作為自變量進行非條件Logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療結果

44例經2年的治療痰菌轉陰率為68.18%（30/44）；2年后統計，獲得治愈、失敗、中止和死亡率分別為 68.18%（30/44）、15.91%（7/44）、6.82%（3/44）、9.09%（4/44）；治愈的30例患者中，7例初治患者均包含在內，其余為復治患者。

2.2 單因素分析結果

將MDR-TB患者的性別、年齡、抗結核治療史、吸煙史、肺CT表現、實驗室檢查相關指標等資料進行分組分析，抗結核治療史、吸煙史、肺空洞范圍、白蛋白水平、血紅蛋白水平兩組間比較，P＜0.05，見表1。

表1 單因素分析結果

表2 多因素分析結果

2.3 多因素分析結果

對MDR-TB患者抗結核治療史、吸煙史、肺空洞范圍、白蛋白水平、血紅蛋白水平等資料進行多因素分析，結果得到：多次抗結核治療史、吸煙史、多個結核空洞、低蛋白血癥、低血紅蛋白血癥是影響MDR-TB轉歸的獨立危險因素，P＜0.05，見表2。

3 討論

目前，肺結核仍是全球死亡人數最多的傳染病，對于肺結核的防治一直以來都是公共衛生的一大挑戰。對于肺結核的治療，化療能夠抑制和殺滅結核分支桿菌，在患者機體能夠耐受的情況下，化療應當持續到將分支桿菌清除干凈為止[5]。因此，對于病情嚴重的肺結核患者，化療的周期可能較長，而化療藥物對患者的影響也是不可忽視的，近年來由于結核分枝桿菌染色體基因耐藥突變、合并艾滋病毒感染或不規則藥物治療、患者耐受性低等原因，自2000年以來，出現了大量的MDR-TB病例，MDRTB最大的特點是致死率高[6-7]。據WHO的統計，約4%的新發肺結核病例以及19%的復治病例被診斷為MDR-TB，2016年登記的肺結核患者中MDR-TB患者，其中近一半（47%）的病例集中在印度、中國和俄羅斯[8]。目前，全球范圍內超過5千萬的人正受到MDR-TB的困擾，而中國是耐藥結核病高負擔國家之一，因此對于MDR-TB的治療受到廣泛關注[9]。

MDR-TB與普通肺結核相比具有傳染性更強、治療時間更長，治療費用更大，但治療效果有限，預后也不佳，而未治愈的患者將成為重要的傳染源，對MDR-TB的防治造成了巨大的威脅[10-11]。因此，分析MDR-TB的療效影響因素，提高該病的治愈率對于改善患者預后，減輕患者經濟負擔，控制傳染源具有重要的意義。從本研究結果來看，44例經2年的治療痰菌轉陰率為68.18%；2年后統計，獲得治愈、失敗、中止和死亡率分別為68.18%、15.91%、6.82%、9.09%。這提示我們，針對MDR-TB的綜合治療，在治療2年以上能獲得較好的效果，文中治愈的30例患者中，7例初治患者均包含在內，其余為復治患者，這也說明，相較于復治患者來說，初治MDR-TB的療效更高。因此，如果能夠盡早發現患者是否為MDR-TB，盡早調整治療方案，避免重復治療，可一定程度上提高治愈率。這與蘇偉等[12]的研究結果相符合，其對208例MDR-TB患者進行分析，其中82.7%的患者為復治病例，最終治療成功103例，占49.5%；其也指出早期發現MDR-TB并根據實際情況制定適合患者的化療方案，能夠提高MDR-TB的治愈率，降低失敗率。

經單因素回歸分析得到，抗結核治療史、吸煙史、肺空洞范圍、白蛋白水平、血紅蛋白水平是影響MDR-TB轉歸的危險因素。首先，有過抗結核治療史者一般肺部都合并存在結構性的改變，比如肺局部纖維空洞、支氣管擴張、肺血運循環差等情況，因此，再次化療時用藥可能無法達到預期的效果；再加上患者長期處于病理狀態，耐受性差，器官功能差，康復速度更不如初治患者[13]。其次，吸煙是肺癌、慢支、肺氣腫、哮喘、肺結核等肺部疾病的危險因素，長期吸煙的MDR-TB患者氣道黏膜長期處于炎癥狀態，纖毛運動功能減弱，也容易分泌更多的膿性分泌物，再加上MDR-TB導致的肺部基礎病變，導致氣道清潔和抵抗力下降，藥物效果差[14]。肺空洞是MDR-TB的常見肺部CT表現，空洞形成是因肺組織干酪樣壞死、液化的結果，空洞的病理表現為周圍血管硬化、閉合，此時化療藥物難以進入空洞，痰菌長期存在于病灶內，不利于肺損傷的逆轉[15]。隨著MDR-TB的病情遷延進展，患者機體營養不斷消耗，而因吸收力、抵抗力差等病態情況，導致患者營養不良，從而出現低蛋白血癥、低血紅蛋白癥等情況[16]。一方面白蛋白參與藥物的運輸，當白蛋白不足時，藥物運輸受影響因而療效必然受影響；另一方面，血紅蛋白缺乏時，機體供氧不足，無氧酵解增加，乳酸增高，加重組織損傷，也不利于病情康復[14]。而經多因素分析得到，多次抗結核治療史、吸煙史、多個結核空洞、低蛋白血癥、低血紅蛋白血癥是影響MDR-TB轉歸的獨立危險因素。這也說明，在MDR-TB患者的治療過程中，要特別注意存在多次抗結核治療史、吸煙史、多個結核空洞及（或）存在低蛋白血癥等情況的患者[17]。這與張玲[18]的研究結果相符，其針對405例MDR-TB患者進行治療和分析，初治者獲得77.69%的治愈率，復治者獲得55.63%的治愈率。經轉歸因素分析得到，多次抗結核治療史、消瘦、吸煙史、多個結核空洞、低蛋白血癥和低血紅蛋白血癥是影響MDR-TB轉歸的獨立危險因素。

綜上所述，MDR-TB治療起來難度大，針對存在多次抗結核治療史、長期吸煙史、結核空洞多、存在低蛋白血癥的患者要加強關注，積極采取相關措施來提高臨床療效。