吡非尼酮治療特發性肺纖維化急性加重期對患者肺功能及預后的影響

梁麗萍

廣東省江門市中心醫院，廣東江門 529030

特發性肺纖維化（IPF）為一種病因不確切的慢性進展性肺間質疾病，其病變部位只局限于肺臟。在臨床上，大多數IPF患者的病情進展較為緩慢，平均生存時間有2 ～ 4年[1]。然而，有少數患者在病程中短時間內會突發性出現呼吸困難加重、肺功能急劇降低等癥狀，且無明確病因，我們俗稱為特發性肺纖維化急性加重期（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）。相關數據顯示[2]，AE-IPF為IPF患者死亡的主要原因之一，其短期病死率、二次加重病死率可達到85%以上。當前臨床尚無有效的AE-IPF治療手段，大劑量糖皮質激素沖擊治療的療效及安全性尚存有爭議[3]。吡非尼酮是一種新型的小分子抗纖維化藥物，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化的效用。也有多項國際多中心隨機雙盲對照研究中證實[4]，吡非尼酮可以延緩輕中度IPF患者肺功能惡化，延長患者生存時間，但是關于此藥在AE-IPF治療中的實際應用效果鮮有報道。本研究采用回顧性分析法，探析在常規治療的基礎上加用吡非尼酮對患者肺功能及預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年6月～2018年12月我科收治的52例AE-IPF患者的臨床資料，根據治療方案不同將患者進行分組，對照組（n=22）男12例，女10例，年齡59～85歲，平均（72.0±9.8）歲，IPF病程1～45個月，平均（20.47±8.08）個月，急性加重時間 2～ 10d，平均（6.31±2.89）d；觀察組（n=30）男17例，女13例，年齡56～85歲，平均（71.6±10.1）歲，IPF病程1～42個月，平均（20.51±7.97）個月，急性加重時間1～10d，平均（6.16±3.03）d，所有患者均知情同意，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[5]的相關診斷標準，且入院前30d內無明顯誘因下發生呼吸困難急劇加重；（2）無急性肺損傷、急性心衰、肺栓塞等疾病；（3）入院治療前3個月內未曾使用免疫抑制劑、糖皮質激素等其他治療措施；（4）患者依從性良好，可完成治療療程和隨訪。排除標準：（1）伴有凝血功能障礙；（2）伴有嚴重肝腎臟器疾病或對本研究所用藥物過敏。

1.3 治療方法

對照組采用常規方法，包括（1）糖皮質激素序貫治療：醋酸潑尼松龍注射液（華中藥業，H42021216，規 格 5mL：0.125g），每 次靜 注 1g，1次/d，連用5d停藥，改為每次靜注40mg，連用5d停藥。隨后改為口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥，H33021207，規格 5mg/片），每日劑量 1mg/kg，根據患者實際病情每周減量20%。（2）免疫抑制劑：硫唑嘌呤（德國Excella GmbH，H20170288，規格50mg/片）口服，起始劑量每日50mg，1個月根據患者病情以每日2mg/kg維持用藥治療6個月。（3）血必凈注射液（天津紅日藥業，Z20040033，規格10mL/支）+100mL生理鹽水靜滴，2次/d，連用10d。（4）對癥治療：無創機械通氣、腸外營養、抗生素抗感染、質子泵抑制劑預防胃腸道出血等。

觀察組采用常規治療方案+吡非尼酮治療：常規治療方案與對照組相同，吡非尼酮（北京康蒂尼藥業，H20133376，規格100mg/粒）口服，起始每次200mg，3 次 /d，2 周后加量至每次 400mg，3 次 /d，6周后加量至每次600mg，3次/d，維持治療。

1.4 觀察指標

（1）追蹤隨訪3個月，對比兩組生存率、死亡率。（2）在兩組存活者中，對比其治療前后肺功能[肺總量（TLC）、用力肺活量（FVC）、肺一氧化碳彌散量（DLCO）]、呼吸困難評分（UCSD-SOBQ）變化情況。其中UCSD-SOBQ評分[6]主要是對患者過去1周的呼吸困難情況進行評價，分值愈高，癥狀愈嚴重。（3）追蹤12個月，記錄兩組存活患者中二次AEIPF發生情況。

1.5 統計學方法

應用統計學SPSS23.0軟件對研究數據進行統計分析，其中，計數資料以率描述，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t樣本檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組3個月生存率比較

隨訪3個月，觀察組存活17例，死亡13例，而對照組中存活6例，死亡16例。觀察組3個月生存率為56.67%（17/30），較對照組的27.27%（6/22）要高（χ2=4.446，P=0.035）。

2.2 兩組治療前后肺功能及呼吸困難評分比較

治療前，兩組的肺功能（TLC、FVC、DLCO）、UCSDSOBQ評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），但治療3個月后，兩組的上述各項指標均有改善，但觀察組的改善幅度顯著優于對照組（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組二次急性加重期發生率比較

隨訪12個月，在存活者中，觀察組二次AE發生率為11.76%（2/17），較對照組的66.67%（4/6）顯著降低（經Fisher精確概率法，P=0.010）。

3 討論

在特發性肺纖維化病情發展過程中，會在無顯著誘因的情況下突然出現癥狀急性加重，約有50%以上的患者可由于急性加重而死亡[7]。特發性肺纖維化急性加重期的病理特點主要是在肺間質纖維化的基礎上短時間內出現彌漫性肺泡、肺實質壞死[8]，此改變與急性呼吸窘迫綜合征的病理變化相似，但激素療法治療急性呼吸窘迫綜合征療效并不理想，而對于病情較輕，或病情改變發生及時的AE-IPF患者經激素沖擊治療后可獲得較好的效果，但病情較重的AE-IPF患者即使予以機械通氣治療也有相對較高的病死率[9-10]。因此尋找更為有效的治療方案以提高本病患者的生存率至關重要。

表1 兩組治療前后肺功能及呼吸困難評分比較（x ± s）

吡非尼酮為一種多效性的能夠抗纖維化的口服藥物，其主要作用機理是通過下調血小板源性生長因子、結締組織生長因子、轉化生長因子-β等細胞因子的表達水平，以抑制成纖維細胞增殖分化，阻止Ⅰ型、Ⅲ型膠原分泌生成，進而促使膠原分解而發揮抗纖維化的作用[11]。近年有臨床研究報道[12]，IPF患者應用吡非尼酮治療12個月后可顯著降低多個進展事件的發生率和進展事件后的死亡率，表明堅持進行吡非尼酮治療能夠延緩IPF病情進展，改善患者臨床結局。也有越來越多證據表明[13-14]，晚期IPF患者[FVC＜50%和（或）DLCO＜35%]從吡非尼酮中獲益，能夠使肺功能和癥狀得到穩定，提示吡非尼酮可用于重度IPF患者。

本研究嘗試將吡非尼酮應用于AE-IPF患者治療中，結果顯示，觀察組患者3個月生存率為56.67%，較對照組的27.27%要高（P＜0.05），說明吡非尼酮輔助治療可提升AE-IPF患者生存率。本研究還發現觀察組患者治療后肺功能（TLC、FVC、DLCO）、呼吸困難UCSD-SOBQ評分顯著優于對照組，這主要是因為吡非尼酮能夠對促炎癥因子、促纖維化產生抑制作用，阻止局部組織的成纖維細胞增殖，進而在一定程度上改善肺間質纖維化狀況，進而改善肺功能[15]。本研究隨訪12個月發現觀察組二次急性加重率低于對照組，這有可能與吡非尼酮具有抗纖維化、抗氧化作用有關，能夠有效控制AE-IPF患者肺纖維化進程，在一定程度上防止病情惡化

綜上所述，常規方案聯合吡非尼酮治療特發性肺纖維化急性加重期效果顯著，能夠有效改善患者的呼吸功能和臨床癥狀，減少再次急性加重發生，利于改善患者預后。然而本研究尚有不足之處，納入研究的樣本數量較少，故需在以后研究中進一步擴大樣本數以減少結果誤差。