氯雷他定聯合A型肉毒毒素治療變應性鼻炎的療效觀察

蒙逖航 黃浩 馬聰

【摘要】 目的 觀察氯雷他定聯合A型肉毒毒素（BTX-A）治療變應性鼻炎（AR）的療效。方法 80例常年性持續性中-重度AR患者， 隨機分為治療組和對照組， 各40例。治療組給予口服氯雷他定+鼻腔黏膜下注射BTX-A治療， 對照組給予口服氯雷他定+鼻腔黏膜下注射等容量生理鹽水治療。比較兩組患者的臨床療效、癥狀評分及不良反應發生情況。結果 治療組總有效率為82.5%（33/40）， 高于對照組的60.0%（24/40）， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者的鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流涕單個癥狀評分及癥狀總評分均低于本組治療前， 且治療組鼻癢、打噴嚏單個癥狀評分及癥狀總評分分別為（1.23±0.66）、（1.30±0.72）、（4.63±1.41）分， 均低于對照組的（1.57±0.71）、（1.70±0.79）、（5.70±1.54）分， 差異均具有統計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的鼻塞、流涕單個癥狀評分比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組不良反應發生率比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。結論 氯雷他定聯合BTX-A治療AR安全有效， 鼻內注射BTX-A有望成為治療AR的新手段之一， 值得進一步研究。

【關鍵詞】 變應性鼻炎;A型肉毒毒素;氯雷他定;療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.20.005

【Abstract】 Objective ? To observe the efficacy of loratadine combined with botulinum toxin A （BTX-A） in the treatment of allergic rhinitis （AR）. Methods ? A total of 80 patients with moderate-to-severe persistent AR were randomly divided into treatment group and control group， with 40 cases in each group. The treatment group was treated by oral loratadine + subnasal injection of BTX-A， and the control group was treated by oral loratadine + subnasal injection of equal volume of normal saline. The clinical efficacy， symptom score and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results ? The total effective rate of the treatment group was 82.5%（33/40）， which was higher than that of the control group 60.0%（24/40）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the nasal obstruction， itching， sneezing and runny nose score and total score of the two groups was lower than those before treatment， and the itching， sneezing and total score of the treatment group was （1.23±0.66）， （1.30±0.72） and （4.63±1.41） points respectively， which was lower than that of the control group （1.57±0.71）， （1.70±0.79） and （5.70±1.54） points， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， there was no statistically significant difference in the nasal obstruction and runny nose score between the two groups （P>0.05）. There was no statistically significant difference in incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion ? Loratadine combined with botulinum toxin A is safe and effective in the treatment of AR， and intranasal injection of BTX-A is expected to become a new treatment strategy for AR.

【Key words】 Allergic rhiniti; Botulinum toxin A; Loratadine; Efficacy

變應性鼻炎（allergic rhinitis， AR）是主要由免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介導的以鼻塞、鼻癢、發作性噴嚏、流清涕為主要癥狀的鼻黏膜變態反應性炎癥。AR是常見病、多發病， 治療困難， 世界范圍內AR的防治負擔都日益加重[1]。近年有文獻報道鼻腔內使用肉毒毒素（botulinum neurotoxin， BoNT）對AR具有較好的治療有效性和安全性[2]。BoNT能抑制乙酰膽堿釋放從而降低副交感神經興奮性， 也作用于感覺神經抑制P物質（SP）等釋放， 因而能緩解AR癥狀。BoNT有多個血清型， 其中A型肉毒毒素（botulinum toxin?type A， BTX-A）應用最廣。目前國內BTX-A治療AR的研究不多。氯雷他定為抗組胺藥， 可抑制、緩解AR患者鼻癢、打噴嚏、流清涕等癥狀， 單獨用藥對部分AR患者療效欠佳， 聯合用藥有可能提高療效。本研究對確診AR患者， 予口服氯雷他定聯合鼻內注射BTX-A治療， 通過分析治療前后患者癥狀評分來評估口服氯雷他定聯合鼻內注射BTX-A對AR的臨床療效。報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2019年1～12月本院耳鼻咽喉科門診確診的成年人常年性持續性中-重度AR患者80例， 按隨機數字表法分為對照組和治療組， 各40例。本研究經本院倫理委員會討論通過并備案， 所有入選患者清楚和理解本研究的目的、方法和意義并簽署了相關知情同意書。

1. 2 納入及排除標準

1. 2. 1 納入標準 入選病例符合AR診斷和治療指南 [3]， 確診為常年性持續性中-重度AR。具體包括：具鼻癢、清涕、鼻塞、噴嚏等臨床癥狀2項以上， 常年性發作， 出現癥狀天數>4 d/周， 癥狀持續時間>1 h/d;可伴有結膜充血、眼癢等眼部癥狀;體檢見鼻黏膜蒼白、水腫， 鼻腔較多清涕等;變應原皮膚點刺試驗結果陽性， 或同時血清特異性IgE陽性。

1. 2. 2 排除標準 伴有化膿性鼻竇炎、嚴重哮喘、阿司匹林耐受不良等疾病;近期鼻部手術史;重癥肌無力、嚴重心肝腎等臟器功能障礙者。

1. 3 方法 兩組患者均予口服氯雷他定片（上海先靈葆雅制藥有限公司， 國藥準字H10970410， 規格：10 mg/片）， 10 mg/次， 1次/d， 連服14 d。同時， 治療組雙側鼻腔各注射12 U的BTX-A（商品名：衡力， 蘭州生物制品研究所有限責任公司， 國藥準字S10970037， 規格：50 U/支）， 使用1.25 ml生理鹽水稀釋后， 使用胰島素針抽取0.3 ml稀釋液使用。對照組雙側鼻腔各注射生理鹽水0.3 ml。兩組注射部位、注射方式相同。鼻腔黏膜表面麻醉后， 鼻內鏡直視下， 采用鼻腔黏膜下注射的方式給藥， 注射部位在雙側中鼻甲后端鼻腔外側壁蝶腭神經節附近。均僅注射1次， 于干預開始第1天注射。

1. 4 觀察指標及判定標準 比較兩組患者的臨床療效、癥狀評分及不良反應發生情況。臨床療效采用癥狀計分法[3， 4]， 具體如下：打噴嚏（一次連續噴嚏個數）：3～5個， 記為1分;6～10個， 記為2分;≥11個， 記為3分。流涕（每日擤鼻次數）：≤4次， 記為1分;5～9次， 記為2分;≥10次， 記為3分。鼻塞：有意識吸氣時感覺， 記為1分;間隙性或交互性， 記為2分;幾乎全天用口呼吸， 記為3分。鼻癢：間斷， 記為1分;蟻行感， 但可忍受， 記為2分;蟻行感， 難忍， 記為3分。療效判定標準：各單個癥狀記分和為癥狀總評分;計算方法：（治療前總評分-治療后總評分）/治療前總評分×100%。減分率≥66%為顯效， 減分率26%～65%為有效， 減分率≤25%為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。在干預前及干預后14 d（第15天）兩個時間節點進行癥狀評分。

1. 5 統計學方法 采用SPSS25.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組療效比較 治療組總有效率為82.5%（33/40）， 高于對照組的60.0%（24/40）， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后各單個癥狀評分及癥狀總評分比較 治療前， 兩組患者的鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流涕單個癥狀評分及癥狀總評分比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者的鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流涕單個癥狀評分及癥狀總評分均低于本組治療前， 且治療組鼻癢、打噴嚏單個癥狀評分及癥狀總評分分別為（1.23±0.66）、（1.30±0.72）、（4.63±1.41）分， 均低于對照組的（1.57±0.71）、（1.70±0.79）、（5.70±1.54）分， 差異均具有統計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的鼻塞、流涕單個癥狀評分比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 兩組不良反應發生情況比較 治療組發生注射部位出血6例（15.0%）， 注射區疼痛7例（17.5%）， 嗜睡3例（7.5%）， 不良反應發生率為40.0%;對照組發生注射部位出血4例（10.0%）， 注射區疼痛4例（10.0%）， 嗜睡5例（12.5%）， 不良反應發生率為32.5%。兩組不良反應發生率比較， 差異無統計學意義（χ2=0.487， P=0.485>0.05）。注射部位出血采取延長出血點按壓時間或填壓明膠海綿后出血停止;注射區疼痛、嗜睡未作特殊處理， 均自行緩解。80例患者中均未發現其他不良反應。

3 討論

控制環境、藥物治療、免疫治療及健康教育是當前AR的治療原則。近年包括神經阻斷術在內的AR外科治療也受到部分學者的重視。氯雷他定為二代抗組胺藥， 為AR一線治療用藥， 可選擇性拮抗外周H1受體， 從而緩解AR鼻癢、打噴嚏、流清涕等癥狀。因AR發病機制復雜單用抗組胺藥對部分AR患者常達不到最佳療效， 往往需要聯合用藥以提高治療效果。

BoNT是一種細菌外毒素， 由肉毒梭狀芽孢桿菌生長繁殖過程中產生。根據其抗原性不同可分為A、B、C、D、E、F、G、H共8種血清型， 其中A型（BTX-A）毒力最強且最穩定， 發揮作用最為持久， 同時易于制備和保存， 目前臨床應用最為廣泛。目前BTX-A應用在多個臨床領域， 包括：運動障礙病、痙攣狀態、自主神經功能障礙和疼痛相關疾病等。在耳鼻咽喉科BTX-A現主要應用在痙攣性發聲障礙、部分聲帶慢性炎性病變、耳鳴等方面。BTX-A治療疾病機制為作用于突觸小體相關蛋白25（SNAP-25）， 影響突觸囊泡與突觸前膜融合， 從而抑制副交感神經的乙酰膽堿釋放， 阻斷副交感神經的反射， 使得腺體分泌減少、黏膜充血減輕;還可以作用于感覺神經， 通過抑制如SP、降鈣素基因相關肽（CGRP）和谷氨酸等物質的釋放而有效地抑制變應性炎癥反應。當在中鼻甲后端鼻腔外側壁黏膜下注射BTX-A后， 藥物在黏膜局部彌散， 經過該處的鼻后上神經、鼻后下神經、副交感神經等神經末稍的神經遞質的釋放被抑制， 鼻黏膜敏感性降低， 肥大細胞脫顆粒減少， 腺體分泌減少， 血管擴張充血減輕， AR的癥狀、體征得以控制。

國外學者在2003年首次利用BTX-A治療AR患者， 并進行了一項隨機雙盲對照臨床研究， 發現雙側鼻腔注射BTX-A可明顯改善AR鼻部癥狀， 作用持續時間約8周[5]。后來， 學者Yang等[6]將39例AR患者隨機分為BTX-A組、激素組、生理鹽水對照共三組， 鼻腔局部使用BTX-A和激素， 發現BTX-A能明顯緩解AR的癥狀， 在療效持續性上優于激素， BTX-A的療效約可維持20周。再后來， 有學者對比了鼻內注射BTX-A與口服西替利嗪片治療AR的臨床療效， 結果提示兩者控制AR癥狀的療效相當， 患者鼻塞、鼻癢、流涕、噴嚏以及生活質量評分均較治療前有明顯改善， 兩組療效無統計學差異。但BTX-A組出現副作用比西替利嗪組少， BTX-A組出現的副作用有鼻腔干燥（4%）及鼻出血（4%）， 而西替利嗪組副作用有嗜睡（44%）和視力模糊（4%）[7]。最近， Zand等[8]選取30例對常規治療效果不佳的AR患者， 在中鼻道放置肉毒毒素浸潤的明膠海綿， 結果發現患者的鼻炎相關癥狀明顯緩解。國內劉莉等[9]將30只SD大鼠隨機分為AR組、干預組和對照組， 干預組以BTX-A浸潤的鹽水棉條作雙側鼻腔局部填塞， 統計分析了各組大鼠行為學、組織病理學改變， 同時檢測了干擾素-γ（IFN-γ）、 白細胞介素-4（IL-4）及鼻黏膜血管活性腸肽/垂體腺苷酸環化酶激活多肽（VIP/PACAP）的表達， 結果示BTX-A能抑制VIP/PACAP的釋放， 改善AR大鼠鼻黏膜的病理學改變， 減輕AR大鼠鼻塞、清水涕、鼻癢癥狀。目前國內少有BTX-A在人體治療AR的臨床研究報告。作者本次研究顯示BTX-A能增加氯雷他定對AR癥狀的控制效果。BTX-A抑制了神經遞質的釋放， 使鼻黏膜感覺神經敏感性降低， SP等分泌的減少也不利于肥大細胞脫顆粒， 副交感神經興奮性降低使得鼻黏膜血管擴張減輕腺體分泌減少， 加上氯雷他定的抗組胺效能， 兩藥合用產生協同和加強作用， AR的癥狀、體征得到更好的控制。但單用BTX-A對AR的療效尚未探討， 有待今后的研究。

BTX-A的作用是可逆的， 通常使用后3～7 d起效， 2周左右達到最大效應。隨著BTX-A的逐漸降解失活， 突觸功能恢復， 神經抑制作用會逐漸消失， BTX-A對突觸影響持續時間大約是3～6個月[10， 11]。據此推測BTX-A對AR癥狀的持續控制時間與此時間相仿， 這有待今后驗證。BTX-A產生的藥物性去神經作用與近年開展的翼管神經切斷術、鼻后神經切斷術等造成的去神經作用特點不同， 前者是可逆的， 且容易實現， 門診就可以實施， 可以重復用藥， 患者更愿意接受。BTX-A與上述手術對AR的控制效果還沒有研究比較， 也沒有相關的文獻資料， 有待今后的研究。

BTX-A具劇毒， 成人中毒劑量約2600～3000 U[10， 11]。

對不同AR個體， BTX-A最優劑量還沒有確定， 本研究BTX-A治療用量是參考文獻 [12] 和產品說明書（修訂日期：2011年9月21日）后， 在考慮有效性和安全性原則下綜合確定的。AR治療中所使用的BTX-A劑量遠低于中毒劑量， 因而不存在中毒風險。除了少數患者注射區疼痛、量少且短暫的局部出血外， 本研究沒有觀察到軟腭運動障礙、眼干、鼻干等其他不良反應。

綜上所述， 氯雷他定聯合BTX-A治療AR安全有效， 鼻內注射BTX-A簡單、方便， 可在門診進行， 有望成為治療AR的新手段之一， 值得進一步研究。

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[收稿日期：2020-04-09]