3-苯基-1 2 4-三氮唑并[4 3-a]吡啶的制備綜合性實驗設計

[摘 要] 以2-肼基吡啶與苯甲醛為原料，通過縮合與氧化環化反應合成3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶。通過本實驗教學不僅能鞏固學生的基本操作技能，還可以讓學生了解有機合成領域的前沿知識，激發其對有機化學專業的興趣。

[關鍵詞] 1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶;氧化環化;綜合性實驗

[基金項目] 2019年度鄭州大學校級教育教學改革研究與實踐項目（#2019ZZUJGLX146）;2019年度鄭州大學校級教師教育課程改革研究項目（校教務[2018]19號）

[作者簡介] 于文全（1984—），男，河北青縣人，博士，鄭州大學化學學院副教授，主要從事有機化學、藥物合成研究。

[中圖分類號] G642.0 ? ?[文獻標識碼] A ? ?[文章編號] 1674-9324（2020）29-0380-02 ? ?[收稿日期] 2019-10-09

隨著“雙一流”建設工作的全面展開，我國高等教育已進入一個新的發展階段。一流的本科教育是“雙一流”建設的核心任務和重要基礎，建設一流本科教育需要對當前的教學進行改革[1，2]。化學專業作為我校“雙一流”建設的重點學科，應大力推進教學改革，著力培養富有創新精神和實踐能力的優秀人才。

含氮雜環骨架廣泛存在于天然產物和藥物分子的結構當中，每年有大量新型的含氮雜環化合物合成新反應被報道，然而目前本科生有機化學實驗教學中涉及雜環化合物合成的實驗并不多。其原因在于很多反應的反應體系較復雜，有的需要使用較貴重的催化劑，有的反應條件較苛刻、反應規模（投料量）較小等。上述原因限制了新反應在本科生實驗教學中的推廣。碘單質是一種廉價、易得的化學試劑，由于具有安全低毒、易于操作等優點，其在有機合成中越來越受到合成化學家的青睞。近年來，化學家們發現其作為氧化劑可以介導很多環化反應用于雜環骨架的構筑[3]。作者從已報道的反應中選取反應體系相對簡單、步驟較短、收率較高、易于純化，且可以放大合成的反應用于本科生綜合性實驗的設計。本文以3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶的合成[4]為例，從實驗的目的、原理、儀器試劑、實驗步驟、思考題等方面，對該化合物的制備這一綜合性實驗的設計進行介紹。該實驗內容具有反應步驟較少，所用原料試劑廉價易得、后處理純化較簡單等優點，同時又涉及回流、萃取、干燥、柱層析等基本操作，易于在本科生實驗教學中推廣。

一、實驗部分

（一）實驗目的

（1）掌握由2-肼基吡啶與苯甲醛經縮合、氧化環化制備3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶的方法;（2）鞏固回流、萃取、干燥、柱層析等基本操作;（3）了解碘單質作為氧化劑在有機合成中的應用。

（二）實驗原理

1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶的雜環骨架廣泛存在于各種具有抗炎、抗血栓、抗增殖、抗菌、抗病毒等生物活性的分子結構當中。有些1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶衍生物在農業上可用作除草劑。另外由于具有良好的發光性能和穩定性，該類化合物在高性能有機發光二極管（OLED）領域也具有潛在的應用價值[4]。本實驗采用2-肼基吡啶與苯甲醛為原料，通過縮合與碘介導的氧化環化反應制備3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶，其合成路線如下圖所示。

本實驗共兩步，首先是2-肼基吡啶與苯甲醛在乙醇中回流脫水生成腙中間體，減壓蒸出溶劑后，得到的中間體粗品直接溶于二氯甲烷中，依次加入碘單質、碳酸鉀，室溫攪拌即可生成目標化合物3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶。產物可以通過硅膠柱層析進行純化。

（三）儀器與試劑

1.儀器。磁力攪拌電熱套，磁子，100mL的單口圓底燒瓶，球形冷凝管，分液漏斗，旋轉蒸發儀，水泵，天平，藥匙，薄層色譜板，薄層色譜展開缸，層析柱，試管，試管架。

2.試劑。2-肼基吡啶，苯甲醛，碘單質，碳酸鉀，5%硫代硫酸鈉溶液，飽和食鹽水，無水硫酸鈉，乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，硅膠。

（四）實驗步驟

1. 2-肼基吡啶與苯甲醛脫水形成中間體腙。向100mL的單口圓底燒瓶中依次加入苯甲醛（1.06g）、2-肼基吡啶（1.09g）和乙醇（50mL），在磁力攪拌下，加熱至回流反應1小時。將反應液冷卻至室溫，取出磁子，減壓蒸除溶劑得中間體腙，可直接將其用于下一步反應。

2.腙氧化環化制備3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶。向上述所得的腙粗品中加入二氯甲烷（50mL），在磁力攪拌下使之完全溶解。然后依次加入碳酸鉀（4.15g）和碘單質（3.05g），室溫下繼續攪拌反應2小時，可用薄層色譜板（TLC）檢測反應的完全程度（Rf值約為0.3，展開劑：乙酸乙酯）。反應完全后，向反應液中，緩慢加入5%的硫代硫酸鈉溶液（30mL）淬滅反應。攪拌5分鐘后，用分液漏斗分出有機相，水相再用二氯甲烷（30mL）萃取1次。將上述有機相合并，用飽和食鹽水（30mL）洗滌1次，無水硫酸鈉干燥。

3. 3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶的純化。將上述干燥后的有機相，過濾除去干燥劑，濃縮，然后通過硅膠柱層析進行分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯），收集含有產物的組分（Rf值約為0.3，展開劑：乙酸乙酯），濃縮蒸干，得類白色固體，稱重、計算收率。

對產物的熔點進行測定（文獻值[4]：171～173℃）。如有條件，還可通過核磁共振氫譜（氘代氯仿作溶劑）對產物的結構進行表征[4]。

（五）思考題

1.本實驗使用了碘單質作為氧化劑將縮合中間體腙轉化為產物，除此之外還有哪些試劑可以實現該步反應？

2.第一步縮合反應完畢后，得到的中間體腙粗品為什么要盡快投入到下一步反應中？

3.第二步反應中碳酸鉀的作用是什么？

4.請通過文獻檢索，再列舉兩個以碘為氧化劑合成雜環化合物的例子。

二、結果與討論

第一步縮合反應得到的中間體腙穩定性不太高，在濃縮蒸除溶劑后，要盡快投入到下一步反應中。本實驗所制備的產物3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶為類白色固體，可以通過薄層色譜（TLC）與標準樣品對比，還可以通過熔點測定與核磁共振進一步確認產物結構的正確性。

作者從眾多碘介導氧化環化反應中，選取了一個合成步驟短、收率較高，且易于操作的反應設計了一個本科生的綜合實驗。由于碘單質廉價、易得，且安全、低毒，該實驗易于在本科實驗課程教學中推廣。總體來講，本實驗通過縮合與氧化環化反應制備了3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶，其實驗內容不僅可以鞏固學生的回流、萃取、干燥、柱層析等基本操作，還能讓學生更深入地了解碘單質作為氧化劑在有機合成中的應用，有利于提高學生對有機化學專業的興趣。

參考文獻

[1]徐國興，李梅.一流本科如何建設——基于“雙一流”高校本科課程綜合改革的實證分析[J].教育發展研究，2018，38（17）：28-35.

[2]莫欣，孫曉楓，謝寅波.“雙一流”建設中的本科教育改革目標和方向研究[J].教育教學論壇，2018（6）：82-84.

[3]趙巾巾，高文超，常宏宏，李興，劉強，魏文瓏.單質碘促進的有機反應研究進展[J].有機化學，2014，34（10）：1941-1957.

[4]Li E， Hu Z， Song L， Yu W， Chang J. Synthesis of 1，2，4-Triazolo[4，3-a]pyridines and Related Heterocycles by Sequential Condensation and Iodine-Mediated Oxidative Cyclization[J]. Chem-Eur J， 2016， 22 （31）： 11022-11027.