糖尿病與牙髓組織病變關系的研究現狀

陶 碩，張 旗

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一類全球日益流行的以高血糖為特征的系統性代謝性疾病，主要由胰島素分泌不足和/或胰島素功能障礙所引起[1]。DM主要分為兩種類型，1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。不論是T1DM還是T2DM，患者長期高血糖都可直接導致視網膜、腎臟、周圍神經、心血管系統、皮膚等多種組織器官結構異常及功能障礙，進而引發相應的并發癥[2]。近年來大量研究證實DM也能影響多種口腔組織的結構與功能[3-4]，如黏膜、唾液腺、舌及牙周組織等。如今越來越多的研究還指出，DM也能夠影響牙髓組織的結構與功能，主要表現在血管病變[5-6]、膠原異常[7]、病理性鈣化[6-7]及組織修復能力異常[8]這四個方面，其中的機制可能與慢性低度炎癥反應[9]及氧化應激[10]有關。該領域的相關研究最早于20世紀60年代被報道，自21世紀以來愈發受到關注，目前仍處于起步階段，且缺乏系統地概括與分析。本文擬從DM宿主牙髓組織病理改變、可能機制以及未來展望3個方面對DM與牙髓組織病變關系的研究現狀作一綜述，以期為完善DM患者活髓保存的診治策略提供理論基礎。

1 DM宿主牙髓組織的病理改變

1.1 血管病變

DM患者長期高血糖可引起各種大小血管的病理改變，從而導致大血管并發癥及微血管并發癥的發生，如冠心病、糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病角膜病等[2,4]。牙髓組織是一種典型的微循環組織，其特點在于被無讓性的牙本質包繞，所含血管僅靠狹窄的根尖孔和/或副根管與周圍組織相連，缺乏有效的側支循環。由于這種結構的特殊性，DM患者牙髓組織血管可能更易受高血糖的影響而發生病變[4]。

1.1.1 基底膜增厚 早在20世紀60年代，Bender和Burket等[11-12]就已發現臨床上DM患者無齲壞牙齒的牙髓可以發生不能解釋為其他原因的疼痛，并將其稱為糖尿病性牙痛。隨后Russel[13]首次對DM患者(病程15～24年，年齡23～39歲，提示為T1DM)無齲病牙齒的牙髓組織進行組織學觀察。結果發現，牙髓組織中存在同牙周組織一樣的血管炎及基底膜增厚現象，并累及所有血管，在組織中心區域尤為顯著。該研究還發現，DM患者牙髓組織中出現了更多似鐮刀狀的鈣化團塊，學者推測這些鈣化團塊可能是長期高血糖所致的硬化性血管。20世紀70年代，Bissada和Sharawy[14]也對DM患者的牙髓進行了組織學觀察，但未發現血管病變，不過在牙齦組織中觀察到了血管壁增厚伴血流量減少的現象，他們認為這可能與DM病程有關，牙髓組織中出現血管病變的時間可能會晚于牙齦組織。近年來王曉麗等[5]通過超微結構觀察，發現T2DM患者也存在牙髓毛細血管基底膜增厚的現象，并伴有負電荷位點數減少(提示通透性增加)，血管內皮細胞及周細胞腫脹、結構紊亂，線粒體腫脹、嵴消失，血管周圍還有少量中性粒細胞浸潤。近期Moraru等[6]研究還發現，T2DM患者牙髓組織除了存在上述的血管壁增厚及微鈣化外，還存在冠髓內血管數目下降、管徑增大的現象。

1.1.2 血流量減少 21世紀初，Amatyakul等[15-16]利用激光多普勒流量計檢測了鏈脲佐菌素(STZ)誘導的T1DM大鼠牙髓組織內血流量的變化，結果發現T1DM大鼠牙髓血流量顯著減少，可能與內皮細胞功能紊亂及內皮細胞舒張因子的釋放減少有關。

1.2 膠原異常

健康牙髓的基質中含有豐富的膠原纖維，主要為Ⅰ型及Ⅲ型膠原，由成牙本質細胞及成纖維細胞合成與分泌。膠原纖維可增強基質的粘性，使組織壓的增加及炎癥浸潤范圍僅局限在受損區，不易擴散到整個牙髓。然而有研究發現，STZ誘導的T1DM大鼠牙髓組織中膠原濃度較健康大鼠明顯降低[17]，且體外高糖環境下成牙本質細胞分泌Ⅰ型膠原的水平也顯著減少[18]。還有研究發現T2DM患者牙髓組織中存在廣泛的膠原纖維化，學者認為這可能與局部缺血缺氧或膠原蛋白非酶糖基化導致的代償性反應有關[5-6]。以上研究表明，DM能夠引起牙髓膠原纖維數目及形態的異常，可能不利于牙髓損傷后局部炎癥的控制。

1.3 病理性鈣化

Moraru和Inagaki等[6-7]在對DM宿主牙髓進行組織學觀察的同時還發現了更多異位鈣化團塊的存在，且伴隨著前期牙本質的增厚[7]，這一結果與Lee等研究[19]一致，提示DM能夠引起牙髓發生病理性鈣化[7]。

1.4 組織修復異常

牙髓受損后的自我修復能力是活髓保存的重要生物學基礎。Garber等[8]研究發現，STZ誘導的T1DM大鼠的上頜第一磨牙在直接蓋髓處理后4周，形成完整修復性牙本質橋的比例只有53.8%，而健康大鼠為92.9%。R?escu等[20]進行的臨床隨訪研究也發現，T2DM患者直接蓋髓術術后1年成功率只有38.2%，學者指出T2DM可能是活髓保存治療的相對禁忌證，不過該研究并未對健康人群直接蓋髓治療的成功率進行統計。另外，還有部分體外研究顯示，高糖環境下牙髓細胞增殖、遷移及分化能力下降，衰老牙髓細胞比例增多[21-22]。上述研究提示，DM可能會阻礙修復性牙本質的形成。然而另有研究顯示，DM可促進大鼠牙齒外漂白后反應性牙本質的形成[23-24]。針對這一看似矛盾的結果，筆者推測這可能與牙髓損傷的性質及途徑、DM病情嚴重程度(如病程、血糖水平)有關。除了第三期牙本質形成異常外，Abbassy等[25]還發現DM大鼠繼發性牙本質的形成顯著減少，表現為牙本質礦化沉積率(mineral apposition rate，MAR)及牙本質形成率(dentin formation rate，DFR)的降低。

2 DM引起牙髓組織修復異常的可能機制

2.1 慢性低度炎癥反應

DM患者體內存在局部或系統性慢性低度炎癥反應，這種炎癥反應與感染、創傷引起的炎癥反應不同，是一種慢性、亞臨床性、非特異性免疫介導的炎癥反應[26-27]，被認為是DM并發癥的重要發病機制[28]。例如在糖尿病皮膚組織中，這種預先存在的慢性低度炎癥可在皮膚受損后使原本的急性炎癥期延遲，轉變為慢性炎癥，最終導致創面難愈的發生[29]。

近年來有部分學者發現了DM宿主牙髓組織中也可能存在慢性低度炎癥反應的相關證據[6,9,17]。Catanzaro等[17]研究發現，STZ誘導的T1DM大鼠牙髓組織中激肽釋放酶和髓過氧化物酶活性增加，提示激肽釋放酶-激肽系統及中性粒細胞被激活，學者們認為這可能與局部炎癥反應有關。Nakajima等[9]發現，在OLETF大鼠(自發性T2DM模型)牙髓組織中炎癥介質IL-1β、S100A8及S100A9的mRNA水平增加，并伴有晚期糖基化終末產物(AGE)及其受體(RAGE)水平的增加。該研究還發現，AGE可通過RAGE-MAPK信號通路促進大鼠牙髓細胞S100A8和S100A9 mRNA的表達[9]。這些結果提示T2DM大鼠牙髓組織中的局部高糖環境可使AGE生成增多，AGE通過與受體RAGE結合引起炎癥介質表達增加[9]。此外，還有部分臨床研究顯示，T2DM患者牙髓組織中也存在炎細胞浸潤及炎癥介質表達增多的現象，提示臨床上DM患者雖未出現牙髓病癥狀，但牙髓中可能已經存在亞臨床性的慢性低度炎癥反應[6,30]。

然而目前該方面研究較為缺乏，關于DM能否引起牙髓發生慢性低度炎癥反應還需更多的研究加以證實，這種低度炎癥反應在糖尿病宿主牙髓損傷修復過程中的作用及機制也需進一步探索。

2.2 氧化應激

根據Brownlee教授[31]提出的“統一理論”假說，氧化應激是DM并發癥的首要發病機制，即局部高糖微環境可引起線粒體ROS的過量生成，ROS進而激活多元醇通路、氨基己糖途徑、AGE途徑及PKC途徑，引起細胞內核酸、蛋白質、脂質等生物大分子的損害，使細胞功能受損及凋亡增加，最終導致組織損傷[31]。

Leite等[10，32]研究發現，STZ誘導的T1DM大鼠造模后6周切牙牙髓組織中涎酸(一種過氧化氫清道夫)濃度下降，過氧化氫酶活性升高；四氧嘧啶誘導的T1DM大鼠牙髓組織中也出現了類似的氧化與抗氧化指標失衡的現象，即抗氧化物酶SOD、谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽還原酶活性的下降，另外抗氧化劑蝦青素的使用能夠部分緩解這種失衡狀態。一項新近臨床研究也顯示，T2DM患者牙髓組織中抗氧化劑褪黑素(MEL)濃度降低、iNOS水平增加，而體外高糖環境下加入MEL可使人牙髓細胞iNOS的表達水平回復正常，表明MEL可緩解DM引起的牙髓氧化應激狀態，這也反向輔證了DM患者牙髓組織中存在氧化應激[33]。此外，Lee等[34]體外研究還發現，過量葡萄糖自氧化產生的氧化應激狀態下人牙髓細胞活力明顯受到抑制，表現為細胞增殖活性下降、炎癥因子(ICAM-1、VCAM-1、COX-2)表達增多、促血管生成因子(VEGF、EGF、PDGF)及礦化相關因子(DMP-1、DSPP、BMP-2、BMP-7、RUNX-2)表達減少、ALP活性及細胞外基質礦化水平降低，該結果提示氧化應激可能是糖尿病宿主牙髓組織修復異常的重要發病機制。

3 展 望

隨著口腔醫學的興起，探討口腔健康與系統性疾病的關系已成為研究熱點。自21世紀以來，DM影響牙髓組織結構與功能的研究愈發受到關注，然而該領域研究仍處于起步階段，很多關鍵問題尚未闡明。例如，臨床上DM是否為活髓保存治療的相對禁忌證？活髓保存治療的預后除了與牙髓損傷程度、蓋髓材料等局部因素有關以外，是否還應考慮DM患者的全身狀態如病程、血糖水平？DM治療藥物是否也會對活髓保存治療的預后造成影響？因近期一項研究顯示二甲雙胍可通過激活AMPK通路促進人牙髓細胞的分化[35]。由此看來，未來還需開展更多的臨床及基礎研究以進一步證實DM與牙髓組織病變的重要聯系，并深入探討其中的機制，這將為完善臨床上DM患者活髓保存的診治策略提供理論基礎。