ACE2與急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征關系的研究進展

邵翰喬 張浩然 王雪靜

【摘要】急性肺損傷（acute lung injury，ALI）及其嚴重形式急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是臨床常見的危急重癥。隨著研究的深入，一系列研究表明腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）中血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）/血管緊張素（1-7）[ angiotensin（1-7），Ang（I-Ⅶ）]/Mas受體軸具有抑制ALI/ARDS炎癥反應、細胞凋亡、肺纖維化的作用。本文綜述了近年來ACE2與ALI/ARDS的關系研究進展，為其進一步研究提供新思路。

【關鍵詞】血管緊張素轉化酶2;腎素-血管緊張素系統;急性肺損傷;急性呼吸窘迫綜合征

ALI與ARDS是嚴重肺損傷和呼吸衰竭的常見臨床表現形式。ALI/ARDS的發病機制與炎癥反應失衡，凝血系統異常，肺泡毛細血管屏障調節障礙有關。其核心病理理論是肺微血管內皮細胞等肺內效應細胞誘導的急性炎性介質過度表達，導致肺微血管通透性增高，最終造成嚴重的彌漫性肺泡損傷。迄今尚無統一的理論，也未發現針對ALI/ARDS的特異性藥物療法。

眾多研究表明RAS是參與ALI/ARDS發病機制的重要組成部分，系統或局部ACE2活性失調是肺部炎性疾病發生的重要因素。ACE2可能通過抗炎反應，抗細胞凋亡，抑制肺纖維化三個方面對ALI/ARDS有保護作用。本文就ACE2與ALI/ARDS的關系進行具體闡述，為其進一步的研究提供參考。

1 ACE2分布與功能

早在2000年，Donoghue等首次從心室細胞的cDNA庫中克隆出ACE的同源蛋白酶ACE2。盡管兩者在活性位點的同源性可以達到42%，但其生物活性卻截然不同。與ACE不同的是，ACE2具有高度組織特異性。ACE普遍存在于血管中，而人類ACE2則主要是于心臟、肺等組織器官中分布。在人體正常的肺組織中，ACE2主要合成并表達于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細胞以及肺血管平滑肌細胞。

在RAS中，ACE的主要作用是催化AngⅠ水解為AngⅡ，AngⅡ是一種主要作用于血管緊張素Ⅰ型受體（AT1-R），具有收縮血管及氧化應激等生物效應的因子。而ACE2的作用更為廣泛，不僅能催化AngⅠ水解成Ang（I-Ⅸ），也可參與催化AngⅡ水解成Ang（I-Ⅶ）。其中Ang（I-Ⅶ）可與G蛋白偶聯受體Mas結合，具有擴張血管、抑制細胞凋亡等拮抗AngⅡ的作用。

2 ACE2與ALI/ARDS

2.1 ALI/ARDS的發病機制

許多因素可以導致ALI，如病毒感染（SARS-CoV，流感病毒等）、細菌性肺炎、膿毒癥等。ALI/ARDS的病因主要是肺泡毛細血管屏障通透性增加，出現肺水腫、肺泡上皮細胞受損，同時伴有中性粒細胞進入間質和支氣管肺泡腔等急性炎性細胞聚集現象。研究認為中性粒細胞的活化和聚集是ALI/ARDS進展中的關鍵部分。已有實驗表明：促炎因子、抗炎因子、趨化因子等構成的急性炎癥網絡系統在ALI/ARDS的病理機制中扮演關鍵角色。外源性致病因素誘導肺泡中中性粒細胞大量聚集，并因此產生較多促炎因子和抗炎因子。當二者水平失衡時會導致宿主肺部嚴重的炎癥反應，進而損傷肺-血管屏障，為ALI/ARDS的形成奠定了必要的基礎。

2.2 ACE2在ALI/ARDS中的作用

2.2.1 抑制炎癥反應

ACE2-Ang（I-Ⅶ）-Mas軸拮抗傳統ACE-AngⅡ-ATR軸，可能是其正常生理作用之一，具有抑制ALI/ARDS過程中急性炎癥反應的作用。Sodhi等人[1]的研究表明ACE2基因敲除小鼠在銅綠假單胞菌感染后，肺部中性粒細胞會出現過度積累的現象，從而引起炎癥反應和肺部損傷。其機制可能是ACE2能夠抑制STAT3蛋白的活性，進一步抑制了白細胞介素-17（IL-17）介導的信號通路，從而達到抑制中性粒細胞浸潤和肺部炎癥的目的。另有研究發現，脂多糖（LPS）誘導小鼠ALI的模型中，ALI造模小鼠肺組織中ACE2的mRNA水平和蛋白表達水平顯著降低。通過注射ACE2可明顯抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-6的表達，減輕肺組織炎性細胞的浸潤從而抵抗炎癥反應，延緩ALI的發展[2]。Zhang等人[3]在研究中發現ACE2可抑制核因子κB（NF-κB）通路從而減輕肺部炎癥反應和抑制氧化應激，治療高氧誘導的ALI/ARDS。

2.2.2 抑制細胞凋亡

Wang等人在體外動物實驗中證實，AngⅡ能誘導肺泡上皮細胞凋亡，而ACE2具有水解AngⅡ的作用，便推測ACE2可能具有抗細胞凋亡的作用[4]。另有諸多研究者發現ACE2/Ang（I-Ⅶ）具有抑制ALI/ARDS中肺細胞凋亡作用。Ji等人在博來霉素所致的小鼠ALI模型中，通過給予一氧化氮（NO）和ACE2發現，可顯著降低ALI誘導的細胞凋亡風險[5]。在體外細胞實驗中也發現ACE2對NO誘導的內皮細胞凋亡具有保護作用。另有研究者在同一ALI模型中發現ACE2能夠增加小鼠肺中抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，并且不會改變其基因表達。機制主要是ACE2通過減少抑制Bcl-2翻譯的miRNA-4262，從而增加Bcl-2的表達并減少肺內皮細胞凋亡[6]。Li等人[7]在LPS誘導的大鼠ALI模型中發現，過表達的ACE2可顯著抑制LPS誘導的NF-κB的磷酸化來阻止小鼠肺微血管內皮細胞凋亡和炎癥反應。因此可通過提高ACE2表達抑制ALI/ARDS的肺細胞凋亡，從而改善肺損傷。

2.2.3 抑制肺纖維化

約60%的ALI/ARDS患者會伴有肺纖維化癥狀的發生，這與過表達的AngⅡ激活ATR，并誘導肺成纖維細胞有絲分裂有關。其主要機制是促纖維化基因α-平滑肌動蛋白（α-SAM）以及轉化生長因子1（TGF-1）的上調導致膠原沉積加重，從而引起肺纖維化 [8]。NADPH氧化酶4（NOX4）介導的肺成纖維細胞分化，是博來霉素誘導小鼠ALI產生肺纖維化的主要原因[9]。Meng等人在博來霉素誘導的大鼠ALI模型中，通過氣管滴注搭載過表達質粒的慢病毒促使ACE2過表達，明顯抑制了氧化應激，改善了肺纖維化的癥狀。此外有研究表明，與野生型小鼠形成鮮明對比，ACE2基因缺陷的小鼠肺損傷更為嚴重，重組ACE2和Ang（I-Ⅶ）治療可以減輕肺損傷引起的肺纖維化。可見ACE2能抑制ALI/ARDS中肺纖維化癥狀。

3 ACE2激動劑對ALI/ARDS的影響

三氮脒（Diminazene，DIZE）是一種分子量較小，具有和ACE2激動劑相似結構的化合物。研究表明DIZE可以提高ACE2的表達，對多種臟器起到保護作用。DIZE療法已被證實可以預防肺動脈高壓，減輕哮喘癥狀、治療心肌梗死后間質纖維化等。Li等的研究表明DIZE干預激活ACE2-Ang（I-Ⅶ）-Mas軸，從而減輕肢體缺血再灌注導致的ALI[10]。作為一種激活ACE2的新方法，DIZE表現出良好的益心血管作用和降壓特性。盡管目前部分動物模型實驗證明DIZE激動ACE2可緩解ALI/ARDS癥狀，但激動劑藥物在人體內的作用和安全效果尚不明確，有待進一步的臨床研究。

4 前景與展望

發現ACE2至今已近二十年，作為RAS中一個新興成員，與RAS其他成員之間具有復雜的動態聯系。因此要想全面了解ACE2和RAS的關系還有很長的路要走。激活ACE2對治療ALI/ARDS、肺腫瘤等有廣大的應用前景。隨著研究不斷深入以及對激活ACE2新藥的研發，將為肺部疾病治療提供更廣闊的前景。

參考文獻

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