低齡女性葉狀腫瘤病例報道一例并文獻回顧*

北京大學深圳醫院乳腺外科 （廣東 深圳 518036）

崔軍威 楊 滿 高 睿 李 峰 何勁松 韋 偉

乳腺葉狀腫瘤(breast phyllodes tumors，BPT)是一種相對少見的乳腺腫瘤，其發病率約占乳腺腫瘤的0.3%～0.9%，可發生于任何年齡，但主要發生在35～55歲的女性，發生于低領女性罕見。檢索國內報道葉狀腫瘤病例中，最小發病年齡11歲[1]，近期我院收治了1名10歲未成年女性，手術病理診斷葉狀腫瘤。現就其診治資料報道如下并行相關文獻回顧分析。

1 病例資料

患者女性，10歲，1月前無意中發現右側乳腺較對側明顯腫大，伴乳頭、乳暈糜爛及乳房皮膚紅腫，無疼痛等不適，自行外涂百多邦未見明顯好轉。20天前自覺右乳房較前明顯變大，就診當地醫院查彩超提示右側乳腺腫大，考慮炎癥，未予特殊處理，后來我院就診并收治入院。

患者入院體格檢查提示雙側乳房明顯不對稱，其中右側乳房皮膚紅腫伴乳頭、乳暈區輕度糜爛，皮溫正常，右側乳房可觸及大小約15cm×10cm腫物，邊界清楚，活動度尚可，無明顯壓痛(圖1-2)。輔助檢查：乳腺磁共振檢查提示右乳見一巨大分葉狀團塊，邊緣較清晰，大小約86×100×103mm，增強掃描病灶明顯均勻強化，動態強化曲線呈上升型，周圍血管豐富，病灶深部未累及胸壁肌層，前緣未累及皮膚及皮下組織(圖3)。入院完善右側乳腺腫物粗針穿刺活檢術，術后常規病理提示纖維上皮性腫瘤，需鑒別于幼年性纖維腺瘤及葉狀腫瘤，建議腫物完整切除后進一步送檢。患者于2018年4月17日行右側乳腺巨大腫物切除術和右側乳腺成形手術，術中見腫瘤大小約15cm×12cm，邊界清楚，質地韌，重量約0.56Kg(圖4-5、圖6)。術后常規病理檢查提示右側乳腺纖維上皮性腫瘤，考慮良性葉狀腫瘤(圖7)。目前患者定期復診隨訪，術后恢復良好。

2 討 論

BPT近年發病率逐漸上升趨勢，發病年齡亦趨于年輕化，大部分患者就診時腫瘤體積較大、增長較快，偶伴皮膚破潰，需仔細鑒別良惡性，在臨床診療過程中需要警惕。本例患者發病年齡僅10周歲，起病初期患者及家屬誤以為青春期乳房發育而導致未及時診治，后期腫瘤進展速度較快，較為罕見。現回顧近年來發表相關文獻，對未成年女性BPT發病機制、診治方式和預后進行總結。

2.1 發病機制 針對BPT發病原因目前還不十分清楚，可能和體內雌激素水平失調有關。月經初潮前后內分泌功能為不穩定階段，體內內分泌激素易發生變化，出現乳腺細胞的生長異常。BPT屬于纖維上皮性腫瘤，其早期生物學特性多與纖維腺瘤相似，也是臨床治療中易誤診的主要原因之一。在BPT生長過程中，其上皮成分和間質成分發生異常，細胞獲得過度增殖能力，瘤體短期內迅速增大，部分可出現向皮膚、胸肌等部位浸潤性生長甚至遠處轉移[2]。針對這一現象，目前認為可能與上皮間質轉化(Epithelialmesenchymal transition, EMT)機制有關。有研究發現EMT中重要標記物如TGF-β、HMGA2等隨著BPT惡性度增高而表達增加，E-鈣粘蛋白(E-cadherin)及波形蛋白(vimentin)在不同類別BPT中的表達不同，其二者作為EMT過程的重要分子標志物，在良性、交界性、惡性BPT中E-cadherin表達依次降低，而vimentin表達依次升高，表明分葉狀腫瘤的發生機制有可能涉及上皮間質轉化過程，且在惡性PTB中EMT程度增加[3]。E-cadherin的缺失和vimentin異常升高，直接導致上皮細胞間黏附性降低，間質細胞大量增殖并獲得變形、遷徙能力，短時間內占據乳腺大部分組織，甚至發生遠處轉移。此外，一些研究還提示細胞信號通路如Wnt/β-cantenin通路的異常活化與BPT發病機制有關[4]。在BPT的細胞質中β-cantenin存在表達異常增高，后者具有可以促使細胞大量增殖、抑制細胞凋亡的作用，為腫瘤的發生、發展提供條件。其他機制還包括基因突變、家系遺傳、環境等因素，最近有研究發現乳腺葉狀腫瘤存在MED12基因突變，在良性BPT中MED12突變率高達50%，且該基因的突變與Wnt、TGFB和THRA信號通路異常活化有關，有望成為鑒別、診斷BPT的分子指標之一[5-6]。

2.2 治療方式 BPT治療方式主要以手術治療為主，手術的目的在于徹底切除腫瘤、降低復發風險，臨床中手術方式包括腫瘤擴大切除術、腫瘤及腺體整體切除聯合乳房重建手術等。采用何種手術方式，結合目前已有文獻報道和臨床實踐工作，作者認為要多因素綜合考慮。對于良性BPT、腫瘤直徑小于5cm、患者乳房體積較大(B罩杯以上)，可考慮擴大切除術，切除范圍包括腫瘤及周圍1cm正常腺體組織，即能完整切成瘤體，也能保持乳房基本外形。部分腫瘤直徑大于10cm，可考慮單純乳房切除，有美觀要求的女性聯合乳房假體重建手術。腫瘤直徑處于5-10cm之間的患者，需要根據患者乳房大小、美觀等因素慎重選擇手術方式。

交界性、惡性BPT行單純乳房切除手術，年輕女性可考慮術中聯合乳房重建手術。交界性BPT有潛在惡性征象，復發后轉變為惡性BPT概率較大。作者曾診治過一名交界性BPT患者，術后復發轉變為惡性BPT并出現肺部轉移。因此對于交界性BPT和惡性BPT手術方式都建議行單純乳房切除術，雖然術后并不能完全杜絕BPT復發，但是可顯著降低復發、轉移率。BPT轉移途徑主要為血道轉移，淋巴結轉移率低于1%[7-8]，因此目前對于BPT是否行腋窩前哨淋巴結活檢手術目前存在爭議。作者認為，惡性BPT如需行腋窩淋巴結評估，可參考下列條件之一：(1)BPT合并浸潤性癌成分；(2)術前影像學檢查或查體懷疑腋窩淋巴結異常；(3)BPT侵犯胸大肌或者皮膚。

手術后放療、化療對BPT而言，目前還存在爭議，一般僅對交界性和惡性BPT進行術后輔助治療。國外曾有學者研究放療對交界性、惡性BPT術后治療效果，發現放療可以延長患者無病生存期[9]。國內薈萃分析研究顯示總體而言，接受輔助放療的患者相比未接受輔助放療的患者而言擁有更低的局部復發風險，特別指出，輔助放療能夠降低行保乳手術的交界性和惡性乳腺葉狀腫瘤患者局部復發風險[10]。目前BPT術后輔助化療、內分泌治療尚無明確指南和大型循證學依據支持。

2.3 預后 惡性和交界性BPT術后復發率高于良性BPT，有研究發現惡性和交界性BPT 5年的局部復發率約16.6%[11]，即使行全乳房切成，依舊存在術后腫瘤復發情況，手術前需要與患者進行充分告知和溝通。BPT復發的高峰時間段在術后2年以內，故一般建議患者術后每6個月復診，高危人群可3個月密切隨訪。因此，首次手術切除范圍(包括手術切緣評估等)、對BPT的重視程度、相關預后分子指標的檢測等對患者預后都十分重要。