人粒細胞巨噬細胞刺激因子含漱預防放射性口腔黏膜炎的療效觀察

劉尚賢 張 瑜 鄭 茁 張 春

福建省腫瘤醫院 福建醫科大學附屬腫瘤醫院，福建福州 350014

頭頸部惡性腫瘤由于生長位置特殊、解剖結構較為復雜，傳統手術治療存在不能將病灶徹底切除的局限，且手術治療會影響面部美觀，導致面部功能受到損害，不能達到徹底的治愈效果[1]。因此，臨床多采用放射治療手段，但是在放射治療的過程中由于射線對于患者的機體具有損傷，容易出現放射性口腔黏膜炎等并發癥[2]，并發癥程度隨著放療劑量的增加而加重[3]。臨床表現為口腔黏膜充血、水腫、片狀黏膜炎、炎性或血性分泌物、口腔潰瘍、疼痛等，不僅影響患者治療進程，還降低了患者生活質量，給患者帶來極大痛苦[4]。嚴重者甚至導致放療中斷、放療療程延長，影響腫瘤治療效果。目前，放射性口腔黏膜炎的預防與治療尚無標準治療手段。本研究采用重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子含漱，旨在探討放射性口腔黏膜炎治療新思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月～2019年6月在我院進行放射治療的88例頭頸部惡性腫瘤患者為研究對象，采用隨機抽簽法分為對照組（43例）和預防組（45例）。對照組男23例，女20例；年齡22～72歲，平均（45.8±5.1）歲；鼻咽癌28例，喉癌3例，扁桃體癌3例，下咽癌5例，舌癌4例；T1：5例，T2：17例，T3：10例，T4：11例。預防組男22例，女23例；年齡21～71歲，平均（45.0±5.0）歲；鼻咽癌29例，喉癌4例，扁桃體癌3例，下咽癌6例，舌 癌 3例；T1：4例，T2：18例，T3：12例，T4：11例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均對本研究知情同意。

納入標準：（1）經病理學檢查確診為頭頸部惡性腫瘤并進行放射治療的患者；（2）Karnofsky評分≥80分；（3）無嚴重心腦血管病史；（4）入組前未接受其他放射性治療。

排除標準：（1）慢性口腔潰瘍等口腔疾病患者；（2）對本研究藥物過敏者；（3）中途退出實驗者。

1.2 方法

兩組患者治療前均潔齒，全程足量放療，給予直線加速器6MVX線照射治療（IMRT），照射靶區，每周照射5次，1次/d，每次2.12Gy，放療總劑量（DT）66～70Gy，全程6～7周。每次放射治療后均進行口腔含漱治療。

對照組采用生理鹽水+碳酸氫鈉含漱液清理口腔，每次10～20mL，含漱10～15min，每日3次，治療6周。

預防組在對照組基礎上采用尤尼芬（重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子，海南通用同盟藥業有限公司，S10980070，規格：150μg/支）清理口腔，尤尼芬300μg加入生理鹽水100mL配成含漱液，每次10～ 20mL，含漱 10～15min，每日3次，治療6周。

1.3 觀察指標

（1）每周檢查3次患者口腔，根據RTOG急性放射損傷分級標準[5]對患者口腔黏膜炎等級進行評估，并比較兩組放射性口腔黏膜炎總發生率，總發生率=（Ⅰ度+Ⅱ度+Ⅲ度+Ⅳ度）例數/總例數×100%。具體標準：無變化為0度；有充血表現，可有輕度疼痛，但無需鎮痛藥處理為Ⅰ度；有片狀黏膜炎或有炎性分泌物，或有中度疼痛需鎮痛藥處理為Ⅱ度；融合的纖維性剝脫炎，可伴有重度疼痛，需麻醉藥處理為Ⅲ度；有潰瘍出血、壞死為Ⅳ度。（2）比較兩組從治療開始到出現Ⅲ～Ⅳ度放射性口腔黏膜炎的時間。（3）分別于治療3、6周對患者進行隨訪，采用數字疼痛評分法（visual analogue scale score，VAS）[6]對患者疼痛進行分級：0級為0分，口腔無不適感；1級為1～3分，能進軟食，睡眠不會受到影響；2級為4～6分，能進半流飲食，疼痛感會影響睡眠，有待鎮痛治療；3級為7～10分，進食困難，僅能進流質飲食，睡眠受到影響。

1.4 統計學方法

本研究數據均采用SPSS20.0統計學軟件進行處理，放射性口腔黏膜炎等級屬非正態分布資料，應用秩和檢驗比較。計量資料、計數資料分別以（± s）、% 表示，采用t檢驗或χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組放射性口腔黏膜炎分級情況比較

預防組口腔黏膜發生率遠低于對照組，且發生口腔黏膜炎的程度輕于對照組。見表1。

2.2 兩組出現Ⅲ～Ⅳ度放射性口腔黏膜炎的時間比較

預防組出現Ⅲ～Ⅳ度放射性口腔黏膜炎的時間晚于對照組，P＜0.05。見表2。

表2 兩組出現Ⅲ～Ⅳ度放射性口腔黏膜炎的時間比較（x ± s，d）

表1 兩組放射性口腔黏膜炎分級情況比較

表3 兩組口咽疼痛評分比較[n（%）]

2.3 兩組口咽疼痛評分比較

預防組患者口咽疼痛程度遠輕于對照組。見表3。

3 討論

放射性口腔黏膜炎是頭頸部惡性腫瘤放射治療過程中最常見的并發癥之一，發病率極高[7]。放射性口腔黏膜炎的臨床表現為口腔局部劇烈炎癥反應、吞咽困難、進食減少和繼發性口腔感染等，反復發作，遷延難愈，給患者身心帶來極大痛苦，降低了其腫瘤治療方案的完成率和生活質量[8]。若不在放療早期對患者進行預防和干預，控制病情發展，最終導致影響放療計劃的執行。

關于放射性口腔黏膜炎的發病機制目前尚無定論，目前大多數學者認為有以下幾個因素[9-11]：（1）放療導致血管內皮細胞損傷，血管內皮因子、炎性因子、生長因子分泌受到影響，進而影響細胞生長以及調節炎癥活動，最終導致口腔黏膜細胞和組織損傷；（2）放射線在殺傷惡性腫瘤細胞DNA并抑制其增殖，同時直接損傷口腔黏膜上皮細胞，并導致腮腺、唾液腺等口腔分泌腺體受到損傷，產生唾液分泌功能障礙；（3）隨著放射線電離輻射量的增加，機體免疫系統遭到沖擊性破壞，導致T淋巴細胞及其亞群分布失調，機體免疫功能陷入紊亂。

有研究[12]將放射性口腔黏膜炎的發生過程分為5個階段：起始階段、損傷反應階段、信號放大階段、潰瘍階段、愈合階段。針對放射性口腔黏膜炎發病機制以及病程發展階段，我院對進行放射治療的頭頸部腫瘤患者采用尤尼芬（即人粒細胞巨噬細胞刺激因子rhGM-CSF）進行預防干預，結果顯示人粒細胞巨噬細胞刺激因子能夠減緩放射性口腔黏膜炎的發生，減輕患病程度，并且能夠減少患者口咽部疼痛。究其原因為rhGM-CSF是一種多功能細胞因子，在口腔黏膜修復損傷的3個階段均起到了加速愈合的作用[13-15]：（1）在炎性反應階段rhGM-CSF能夠激活中性粒細胞和巨噬細胞的趨化和活化能力，改善其對壞死組織、失活碎片的吞噬活性及對病菌的殺菌能力，同時其釋放的生長因子可促進成纖維細胞和黏膜上皮細胞的增殖以及血管的再生，加速創面進人增殖階段。（2）在增殖階段rhGM-CSF可刺激內皮細胞和黏膜上皮細胞的增殖、分化及遷移，加快潰瘍創面的再上皮化。（3）在血管再生與重建階段，rhGM-CSF通過前兩個階段內皮細胞增殖以及血管內皮因子的加快釋放，加速了新生血管化進程，在此過程中成纖維細胞表達α-肌動蛋白，分泌膠原纖維，加速了表皮細胞的覆蓋。

綜上，通過干預延緩了Ⅲ～Ⅳ度放射性口腔黏膜炎出現時間，降低口腔黏膜炎總發生率，減輕了患者的口咽部疼痛。表明rhGM-CSF早期干預對治療放射性口腔黏膜炎具有積極意義，可提高患者治療依從性及改善生活質量，達到預防性治療的目的，且能減緩口腔黏膜炎病程發展，值得臨床應用推廣。

目前，尚未建立針對放射性口腔黏膜炎的規范治療模式和程序，還需要通過大量的臨床、基礎研究等多途徑進行摸索探討。臨床醫護人員應當結合個人技能及臨床經驗，通過擴大樣本量應用研究，進一步開展以控制疼痛、預防繼發感染、供給營養為主要目的多中心的臨床研究。