不同孕期微量元素水平對胎兒生長受限的預測作用

劉兆敏，蒲元林，吳慧捷，李麗*

胎兒生長受限（FGR）是圍生期較嚴重的并發癥之一，可導致胎兒多個系統發育不良，甚至死亡[1-3]。據研究報道FGR的發生率為5%～10%[4]，其病因復雜，發病機制尚未闡明，可由多種因素導致，包括感染、毒性物質的暴露以及孕婦營養失調等[4-5]。另外，大多FGR患兒會在青少年時期出現生長發育異常及其導致的嚴重并發癥，如身高受限、大腦發育不良以及心血管疾病等，然而目前為止仍然有約40%的重度FGR未能在產前診斷出來，因此，積極探索預測FGR發生風險的方法具有重要意義[4-5]。微量元素在人體的生長發育中發揮著重要作用，微量元素缺乏可造成圍生期胎兒的多種并發癥，如鐵缺乏導致的認知障礙等[6]。近年來研究報道，微量元素缺乏可能與FGR的發生相關[7-8]。因此推測孕婦微量元素水平可預測FGR的發生風險。盡管中國關于FGR的研究越來越多，然而關于孕期微量元素水平與FGR發生風險關聯的研究尚少。本研究旨在評估孕早期、孕中期以及孕晚期4種微量元素鐵、鋅、銅和碘水平對FGR發生風險的預測價值，從而為FGR在臨床上的早期發現與早期干預提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月—2018年6月在湖北民族大學附屬民大醫院進行產前檢查且妊娠8周內的326例孕婦作為研究對象。孕婦平均年齡（29.8±4.4）歲，平均妊娠次數（2.5±0.9）次，平均生產次數（1.4±0.5）次，平均流產次數（1.1±0.7）次。納入標準：（1）妊娠時間≤8周；（2）年齡20～35周歲；（3）同意參與本研究并能夠定期復查。排除標準：（1）患有妊娠期合并癥，如妊娠高血壓、糖尿病或腎病；（2）既往生殖系統手術史、腫瘤或嚴重感染史。本研究經湖北民族大學附屬民大醫院醫學倫理委員會批準，孕婦均簽署知情同意書。

本研究價值：

胎兒生長受限（FGR）是圍生期較嚴重的并發癥之一，可導致胎兒多個系統發育不良，甚至死亡，近年來研究發現，微量元素缺乏可能與FGR的發生相關，本研究評估不同孕期微量元素鐵、鋅、銅和碘水平對FGR發生風險的預測作用發現，孕晚期鐵、鋅、銅和碘聯合檢測對于FGR發生風險預測作用較好。該結果可能為臨床早期發現，從而早期對FGR進行干預提供一些參考。

1.2 樣本采集及檢測 分別于孕早期（妊娠≤13周）、孕中期（妊娠14～27周）和孕晚期（妊娠≥28周）采集孕婦靜脈血和尿液樣本。采用BH5100原子吸收光譜檢測儀（北京博暉光電技術股份有限公司，中國）檢測血液樣本中鐵、鋅、銅水平，所有操作按照說明書進行。采用砷鈰催化分光光度法（WS/T 107.1-2016）檢測尿液樣本中碘水平[9]。

1.3 定義 依據參考文獻[10]及我院檢測標準，孕婦血液樣本中鐵＜7.52 mmol/L定義為鐵缺乏，鋅＜76.5 μmol/L定義為鋅缺乏，銅＜11.8 μmol/L定義為銅缺乏。按照世界衛生組織、聯合國兒童基金會以及國際控制碘缺乏病理事會（2007年）推薦的尿碘中位數標準[11]，孕婦尿碘＜150 μg/L定義為碘缺乏。

1.4 FGR診斷標準 參照《婦產科學》[12]，FGR診斷標準為：妊娠37周后胎兒出生體質量＜2 500 g或低于同孕齡、同性別胎兒平均體質量的兩個標準差，或低于同孕齡、同性別正常體質量的第10百分位數。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析，采用GraphPad Prism 7.02進行繪圖。計量資料以（±s）表示，不同時間點比較采用單因素重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料以相對數表示，比較采用χ2檢驗。繪制微量元素水平預測FGR的受試者工作特征（ROC）曲線，并計算ROC曲線下面積（AUC）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同孕期微量元素水平比較 不同孕期孕婦鐵、鋅、銅、碘水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。孕中期和孕晚期孕婦鐵、碘水平低于孕早期，差異有統計學意義（P＜0.05）。孕中期鋅、銅水平與孕早期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；孕晚期鋅、銅水平低于孕早期，差異有統計學意義（P＜0.05）。孕中期的鐵、鋅、銅、碘水平均高于孕晚期，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 不同孕期微量元素缺乏率比較 不同孕期鐵、鋅、碘缺乏率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同孕期銅缺乏率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。孕中期和孕晚期鐵、碘缺乏率高于孕早期，差異有統計學意義（P＜0.05）。孕中期和孕晚期鋅缺乏率低于孕早期，差異有統計學意義（P＜0.05）。孕中期的鐵、鋅、碘缺乏率低于孕晚期，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 FGR孕婦與非FGR孕婦微量元素水平比較 FGR孕婦不同孕期鐵、碘水平低于非FGR孕婦，差異有統計學意義（P＜0.05）；FGR孕婦孕晚期鋅水平低于非FGR孕婦，差異有統計學意義（P＜0.05）。孕早期和孕中期FGR孕婦鋅水平與非FGR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。FGR孕婦不同孕期銅水平與非FGR孕婦比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 微量元素水平對FGR發生風險的預測價值 孕早期鐵、鋅、銅、碘預測FGR的AUC（95%CI）分別為0.684（0.536，0.732）、0.583（0.490，0.675）、0.634（0.536，0.732）和0.751（0.673，0.830）。孕中期鐵、鋅、銅、碘預測FGR的AUC（95%CI）分別為0.669（0.565，0.772）、0.557（0.458，0.656）、0.625（0.524，0.725）和0.725（0.635，0.814）。孕晚期鐵、鋅、銅、碘預測FGR的AUC（95%CI）分別為0.711（0.618，0.804）、0.575（0.474，0.677）、0.710（0.611，0.809）和0.829（0.753，0.905）。孕早期鐵、鋅、銅、碘聯合預測FGR的AUC（95%CI）為0.571（0.673，0.830），截斷值為0.082，靈敏度78.1%，特異度62.2%；孕中期鐵、鋅、銅、碘聯合預測FGR的AUC（95%CI）為0.725（0.635，0.814），截斷值為0.117，靈敏度62.5%，特異度74.1%；孕晚期鐵、鋅、銅、碘聯合預測FGR的AUC（95%CI）為0.829（0.753，0.905），截斷值為0.094，靈敏度84.4%，特異度72.1%（見圖1）。

表1 不同孕期微量元素水平比較（±s，n=326）Table 1 Comparison of venous iron，copper and zinc and urine iodine among different trimesters

表1 不同孕期微量元素水平比較（±s，n=326）Table 1 Comparison of venous iron，copper and zinc and urine iodine among different trimesters

注：與孕早期比較，aP＜0.05；與孕中期比較，bP＜0.05

孕期 鐵（mmol/L）鋅（μmol/L） 銅（μmol/L） 碘（μg/L）孕早期 8.32±0.81 100.96±23.78 24.38±5.61 164.46±35.42孕中期 7.91±0.99a 99.95±19.76 24.23±6.21 159.58±37.16a孕晚期 7.64±1.35ab96.96±15.17ab23.74±6.14ab150.25±36.26ab F值 82.46 13.27 6.56 103.80 P值 ＜0.001 ＜0.001 0.003 ＜0.001

表2 不同孕期微量元素缺乏率比較〔n（%），N=326〕Table 2 Comparison of deficiency of venous iron，copper and zinc and urine iodine among different trimesters

3 討論

作為圍生期較嚴重的并發癥之一，FGR可導致胎兒發生多種不良后果。近年來，研究發現微量元素缺乏可能與FGR的發生相關[13-14]。因而推測孕婦微量元素水平可預測FGR的發生風險，且目前相關報道較少。

研究表明鐵缺乏與許多疾病相關，如帕金森、慢性腎病和糖尿病等，更重要的是其參與許多圍生期并發癥的發生和發展[15-17]。一項大鼠實驗表明，圍生期鐵缺乏引起的低甲狀腺素血癥導致了新生大鼠的早期腦部發育損傷[18]。另一項研究表明鐵缺乏與新生兒2個月時的聲音記憶損傷相關[19]。同時，一項小鼠實驗表明，在常染色體顯性磷缺乏佝僂病（ADHR）小鼠模型中，新生小鼠的鐵缺乏可通過升高成纖維母細胞生長因子23（FGF23）表達水平導致正常和ADHR小鼠的磷酸代謝異常[20]。一項大型隊列研究顯示，孕婦缺鐵性貧血與早產和新生兒被送入重癥監護室顯著相關，其他與孕婦缺鐵性貧血相關的還有剖宮產、輸血、大于胎齡兒和Apgar評分＜7分等[21]。一項隊列研究顯示，胎盤鐵水平較低與低體質量兒顯著相關[22]。以上研究表明，鐵缺乏可影響胎兒發育，包括造成貧血或磷酸代謝異常等，盡管與本研究結果并無類似，但可提供一些依據。

表3 FGR孕婦與非FGR孕婦不同孕期微量元素水平比較（±s）Table 3 Comparison of the average levels of venous iron，copper and zinc and urine iodine in three trimesters between FGR and non-FGR subjects

表3 FGR孕婦與非FGR孕婦不同孕期微量元素水平比較（±s）Table 3 Comparison of the average levels of venous iron，copper and zinc and urine iodine in three trimesters between FGR and non-FGR subjects

孕晚期鐵（mmol/L）鋅（μmol/L） 銅（μmol/L） 碘（μg/L） 鐵（mmol/L） 鋅（μmol/L） 銅（μmol/L） 碘（μg/L） 鐵（mmol/L）鋅（μmol/L） 銅（μmol/L） 碘（μg/L）FGR 32 7.93±0.76 100.99±20.16 22.83±4.76 141.39±35.67 7.48±0.94 97.40±16.50 22.82±5.12 137.69±37.42 6.68±1.28 90.89±13.48 22.08±5.89 125.74±32.04非 FGR 294 8.36±0.81 100.96±24.17 24.55±5.68 166.98±34.54 7.95±0.99 100.23±20.08 24.39±6.31 161.96±36.41 7.74±1.32 97.62±15.21 23.92±6.15 152.92±35.73 t值 -2.828 0.007 -1.645 -3.967 -2.570 -0.768 -1.356 -3.571 -4.442 -2.400 -1.621 -4.125 P 值 0.005 0.994 0.101 ＜0.001 0.011 0.443 0.176 ＜0.001 ＜0.001 0.017 0.106 ＜0.001孕早期 孕中期孕婦 例數images/BZ_44_1019_2896_1040_2911.pngimages/BZ_44_1648_2896_1669_2911.png

圖1 不同孕期4種微量元素及其聯合預測FGR的ROC曲線Figure 1 ROC analysis of venous iron，copper and zinc and urine iodine in three trimesters，alone and in combination，in the prediction of FGR

鋅是胎兒生長發育的另一個必須微量元素，有研究報道，在孕婦鋅攝取量正常的情況下，酒精仍可導致鋅缺乏，并可由此導致肺泡巨噬細胞免疫缺陷，從而造成新生兒細菌和病毒感染風險增加[23]。另有基礎實驗表明，補充鋅顯著改善了FGR大鼠的學習和記憶能力，并且體外試驗表明鋅可通過促進信號轉換器和轉錄激活劑3-基質金屬蛋白酶-2/9（STAT3-MMP-2/9）信號通路改善滋養層細胞的侵襲和轉移能力[24]。妊娠前與妊娠期間鋅缺乏可通過損傷胎盤和胎兒心血管系統導致胎兒生長和發育受限[25]。一項隊列研究報道，孕婦孕期鎘暴露導致鋅的胎盤運輸量降低，從而增加FGR發生風險，本研究與該研究的部分結果（孕晚期FGR孕婦鋅水平顯著低于非FGR孕婦，且ROC分析顯示孕晚期鋅水平可以區分FGR孕婦和非FGR孕婦）類似[26]。

銅也是妊娠期重要的微量元素，妊娠期銅缺乏可導致早產的風險增加，有研究顯示銅伴侶蛋白可通過調控八聚體結合轉錄因子4（OCT4）影響小鼠的著床前胚胎發育[27]。同時，一項巢式病例對照研究顯示，孕早期銅水平過高與自發性早產風險升高相關[28]。這些研究表明銅缺乏或許導致胎兒生長發育不良。

碘在妊娠期胎兒神經發育中起著重要作用，妊娠期碘缺乏可導致胎兒大腦發育缺陷[29]。一項動物實驗研究顯示，重度碘缺乏可顯著降低大鼠浦肯野細胞蛋白-2的mRNA和蛋白表達水平，從而導致大鼠小腦發育受損[30]。另一項隊列研究顯示，孕婦尿碘含量中位值低于100 mcg/L與FGR發生風險升高相關[13]。

以上研究表明，微量元素鐵、鋅、銅和碘在胎兒的宮內發育中發揮著重要作用，這些微量元素的缺乏可顯著增加胎兒各種并發癥發生風險，包括FGR的發生風險。

本研究結果顯示，孕晚期孕婦鐵、鋅、銅、碘水平顯著低于孕早期、孕中期，且鐵、碘缺乏率在孕中期和孕晚期較高。另外，FGR孕婦不同孕期鐵、碘水平低于非FGR孕婦，孕晚期鋅水平低于非FGR孕婦；ROC曲線分析顯示孕晚期鐵、鋅、銅、碘聯合預測FGR風險的效能最好。原因可能包括以下幾點：（1）胎盤功能障礙是導致FGR的主要因素，因此孕中期和孕晚期鐵、鋅、碘水平顯著低于孕早期，且缺乏這些微量元素的孕婦比例也高于孕早期，可能是因為隨著胎盤功能障礙的發展，導致胎盤在孕中期和孕晚期對微量元素和氧的輸送障礙也逐漸增重[31]；（2）微量元素鐵、銅、鋅和碘聯合檢測對FGR具有較好的預測作用，并且孕晚期的預測作用最好，可能和這些微量元素參與胎兒的宮內生長發育有關[18-21，23-25，27-30]。以上結果表明，聯合檢測四種微量元素鐵、鋅、銅和碘在不同孕期的水平或許可以預測FGR的發生風險，并且在孕晚期積極補充微量元素或許可以預防FGR的發生和發展。

綜上所述，孕晚期微量元素鐵、鋅、銅和碘聯合檢測對FGR具有較好的預測作用。

本文無利益沖突。