多囊卵巢綜合征藥物治療的研究進(jìn)展

張金娟

天津市靜海區(qū)醫(yī)院 (天津 301600)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)屬于育齡期女性常見(jiàn)病及多發(fā)病，多因內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、代謝異常所致，主要以高雄激素血癥、慢性無(wú)排卵為特征，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、肥胖、多毛等癥狀[1-2]。該疾病發(fā)病原因復(fù)雜，多認(rèn)為與遺傳、內(nèi)分泌、生活方式等因素有關(guān)；且隨著生活壓力的增加、生活習(xí)慣的轉(zhuǎn)變，發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響女性的身心健康。滿(mǎn)足患者生育需求是臨床治療PCOS的主要目的，治療手段繁多，包括藥物、手術(shù)、輔助生殖等，其中藥物治療方式最為常用，已成為一線治療方法[3]，主要包括降低高雄激素血癥藥物、促排卵藥物、胰島素增敏性藥物三大類(lèi)，利用不同作用機(jī)制促進(jìn)機(jī)體排卵，進(jìn)而達(dá)到妊娠的目的。本研究就PCOS藥物治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 降低高雄激素血癥藥物

1.1 口服避孕藥

口服避孕藥是由人工合成孕激素及雌激素配置而成，主要用于避孕，可有效抑制排卵，改變子宮頸黏液，增加精子穿透阻力，進(jìn)而阻礙受精卵運(yùn)送，發(fā)揮避孕效果。有研究表明，口服避孕藥除具有避孕作用外，還可保護(hù)子宮內(nèi)膜，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，抑制卵巢分泌雌激素，進(jìn)而改善多毛及痤瘡癥狀，且其成分中孕激素可與乙炔雌二醇結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮抗雄激素的作用[4]。但臨床用藥發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用口服避孕藥的患者會(huì)出現(xiàn)頭痛、情緒改變及胃腸道不適等不良反應(yīng)。楊曉玲等[5]研究結(jié)果顯示，采用口服避孕藥治療PCOS患者的妊娠率較高。

1.2 安體舒通

安體舒通主要成分為螺旋內(nèi)酯固醇，對(duì)螺內(nèi)酯、醛固醇受體具有較強(qiáng)親和力，且可與其受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性發(fā)揮抗醛固醇作用。該藥物常被用于醛固醇水平升高所致的頑固性水腫。有研究發(fā)現(xiàn)，安體舒通可與雄激素受體結(jié)合，降低17α-羥化酶活性，進(jìn)而降低雄激素水平，故其可應(yīng)用于PCOS的治療中[3]。鄭小平[6]將安體舒通與補(bǔ)腎活血調(diào)經(jīng)湯聯(lián)合應(yīng)用于PCOS患者中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥治療可調(diào)節(jié)卵巢激素水平，改善子宮及卵巢血流情況，提高妊娠率，說(shuō)明安體舒通對(duì)PCOS具有一定的治療作用，但與其他藥物聯(lián)合使用效果更佳。

2 促排卵類(lèi)藥物

2.1 氯米芬

氯米芬屬于非甾體化合物，可激動(dòng)雌激素受體，具有較強(qiáng)的抗雌激素作用，治療效果與使用劑量具有一定的關(guān)聯(lián)[7]。小劑量藥物可刺激腦腺垂體與下丘腦雌激素受體，增強(qiáng)垂體前葉分泌促性腺激素的功能，進(jìn)而增加促性腺激素含量，誘發(fā)排卵；同時(shí)，可阻滯中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)雌激素水平的感應(yīng)作用，進(jìn)而促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。而大劑量用藥可起到反作用，促進(jìn)雄激素分泌，促使精子生成，常被臨床用于少精癥治療中。臨床應(yīng)用中氯米芬的初始劑量為50 mg，部分肥胖患者藥物使用劑量為100 mg，若用藥后患者仍無(wú)排卵反應(yīng)，可于下一周期治療中增加50 mg劑量，直至出現(xiàn)排卵反應(yīng)。美國(guó)藥監(jiān)局推薦使用日劑量為250 mg，但臨床最高日劑量為150 mg，這是因?yàn)楦邉┝克幬镫y以改善妊娠結(jié)局，同時(shí)易對(duì)子宮內(nèi)膜厚度及受精卵著床存在一定的影響，且會(huì)導(dǎo)致腹脹、潮熱、視覺(jué)障礙等不良反應(yīng)，因此，臨床用藥需嚴(yán)格把控藥物劑量，確保治療效果。此外，部分患者對(duì)氯米芬存在抵抗情況，但目前抵抗的定義尚不統(tǒng)一，多認(rèn)為連續(xù)使用3個(gè)周期150～250 mg藥物仍無(wú)排卵反應(yīng)則為抵抗。龔衍等[8]對(duì)氯米芬誘導(dǎo)PCOS患者排卵進(jìn)行6個(gè)周期的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第1～6個(gè)周期妊娠率分別為26.79%、18.54%、11.54%、8.70%、7.14%、3.85%，說(shuō)明隨著周期延長(zhǎng)排卵率下降，因此，臨床用藥時(shí)需把控用藥周期，4個(gè)周期最為適宜，避免長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生不良反應(yīng)。

2.2 來(lái)曲唑

來(lái)曲唑?qū)儆谶x擇性芳香化酶抑制劑，常被用于乳腺癌治療中，可選擇性結(jié)合芳香化酶受體，抑制雌激素-雄激素轉(zhuǎn)化過(guò)程，進(jìn)而發(fā)揮良好的抗腫瘤作用[9]；同時(shí)，該藥物具有耐受性高、藥物作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，故為乳腺癌治療的首選藥物。但隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑具有促排卵作用，其可單獨(dú)或與卵泡刺激素聯(lián)合使用，多應(yīng)用于氯米芬抵抗患者[10]，但其用藥后存在諸多不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、頭痛、疲勞等。呂雪梅等[11]將來(lái)曲唑與氯米芬分別應(yīng)用于PCOS不孕患者治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來(lái)曲唑組優(yōu)勢(shì)卵泡率、排卵率、妊娠率均高于氯米芬組，說(shuō)明來(lái)曲唑可提高妊娠率，但在用藥期間仍需監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，若長(zhǎng)期使用仍無(wú)排卵反應(yīng)，則需另尋其他有效的治療方式。

2.3 促性腺激素

促性腺激素屬于一種糖蛋白，可調(diào)控脊柱動(dòng)物性腺發(fā)育，刺激性激素生成及分泌。卵泡刺激素、促黃體生成素是機(jī)體內(nèi)由垂體前葉分泌的促性腺激素，兩者具有協(xié)同作用，可促進(jìn)雌激素分泌，誘發(fā)機(jī)體排卵，且可增加卵泡液含量，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖[12]。因PCOS導(dǎo)致的不孕多由雌激素分泌異常所致，故臨床應(yīng)予以促性腺激素治療，刺激雌激素分泌，促進(jìn)卵巢排卵，以滿(mǎn)足妊娠需求。目前，臨床常用的促性腺激素包括重組卵泡刺激素、尿卵泡刺激素等，推薦應(yīng)用劑量為75 U/d；但經(jīng)臨床用藥發(fā)現(xiàn)，其雖可提高排卵率及妊娠率，但易發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征，且多胎率較高，因此，現(xiàn)階段推薦小劑量增緩方案。劉寶蓮等[13]將促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑與絨毛膜促性腺激素應(yīng)用于PCOS不孕患者治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥后兩組排卵率、黃體功能不足發(fā)生率、妊娠率、未破卵泡黃素化及多胎率比較無(wú)顯著差異，但應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑卵巢過(guò)度刺激綜合征及下周期囊腫發(fā)生率較絨毛膜促性腺激素低，表明兩種藥物療效相當(dāng)，均可誘導(dǎo)排卵，但相較于后者，前者并發(fā)癥發(fā)生率低，因此，臨床用藥需將前者作為首選。

3 胰島素增敏劑

部分學(xué)者認(rèn)為，PCOS患者存在的胰島素抵抗是造成代償性高胰島素血癥的主要原因，且胰島素抵抗可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)卵巢雄激素合成，進(jìn)而引發(fā)不孕、閉經(jīng)等，臨床多采用胰島素增敏劑治療，以調(diào)節(jié)血糖水平，預(yù)防代償性高胰島素血癥的發(fā)生[14]。常用胰島素增敏劑包括曲格列酮、二甲雙胍等。林微等[15]采用二甲雙胍治療PCOS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后患者睪酮、促黃體生成素/卵泡刺激素、促黃體生成素水平均較治療前降低，且觀察組妊娠率及排卵率均高于對(duì)照組，表明應(yīng)用胰島素增敏劑可調(diào)節(jié)機(jī)體激素水平，改善妊娠情況，但該藥物適用于具有胰島素抵抗、糖耐量受損的女性。

4 小結(jié)與展望

西藥治療PCOS患者具有起效快、藥效佳等優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而可發(fā)揮良好的治療效果，但藥物劑量把控不佳易出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此，臨床用藥時(shí)需嚴(yán)格把控用藥劑量，并密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著中醫(yī)理念的發(fā)展，部分學(xué)者提出以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)辨證治療，可取得良好的治療效果，且可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但本研究并未對(duì)中藥治療報(bào)道進(jìn)行綜述，尚未知其療效。