熱毒寧注射液治療小兒肺炎的臨床療效和安全性Meta分析

劉曉兵 高大漢 劉東峰

摘 ?要：目的 ?分析和探究在小兒肺炎患者中應用熱毒寧注射液治療的臨床效果。方法 ?檢索CNKI、Wan-FangData、VIP、CBM、CL、PubMed、Embase數據庫，時限為2015年1月1日～2020年1月1日，搜索熱毒寧注射液治療小兒肺炎的相關文獻，且均為隨機對照試驗。由2位研究者根據納入標準獨立進行文獻篩選和數據提取，若有異議，由第三者進行評價。運用Cochrane系統評價手冊對納入的文獻進行質量評估，使用RevMan5.3軟件進行Meta分析，分析熱毒寧注射液治療小兒肺炎的臨床總有效率和不良反應發生率。采用敏感性分析查找異質性來源，用漏斗圖查看是否存在發表性偏倚。結果 ?共檢索到中英文文獻349篇，在經過篩選后，最終納入文獻為22篇，患者例數為4191例，Meta分析結果顯示治療組和對照組的臨床總有效率的差異有統計學意義（RR=1.17，95%CI為1.13～1.21，Z=10.55，P<0.00001），治療組與對照組患者的不良反應發生率相比，差異并不明顯（R=0.66，95%CI為0.41～1.06，Z=1.71，P=0.09）。結論 ?熱毒寧注射液治療小兒肺炎可提高臨床療效，且安全性較好。但由于納入的文獻質量不高，尚需大樣本、多中心和高質量的隨機對照研究進一步驗證。

關鍵詞：熱毒寧注射液;小兒肺炎;臨床療效;不良反應;Meta分析

中圖分類號：R285.6 ? ?文獻標識碼：A ? ?文章編號：1009-8011（2020）-11-0160-03

肺炎在兒童呼吸道疾病中最為常見，是5歲以下兒童的首要死亡原因[1]。該病在全球的兒童人群中造成了重大的經濟負擔[2]。因此需采取積極的防治及治療措施，降低呼吸道感染的發病率和死亡率。兒童時期特別是嬰幼兒時期，由于全身器官和免疫系統尚未發育成熟，易患呼吸道感染性疾病，嚴重威脅小兒的健康。其中最常見的病原為細菌和病毒，常見臨床癥狀包括：咳嗽、咳痰、發熱等，重癥患兒可累及其他臟器出現相應的臨床癥狀[3]。目前該病西醫治療的主要措施為抗感染、鎮咳祛痰、退熱等對癥治療。中醫治療主要是輔助抑菌、抗病毒、消炎、祛熱、鎮咳、止痰、增強機體免疫力等[4]。近年來，中西醫結合治療在我國使用廣泛，較多文獻報道了熱毒寧注射液治療小兒肺炎，但缺乏系統性的評價和分析。因此，本研究采用Meta分析，旨在探究小兒肺炎患者應用熱毒寧注射液治療的臨床效果，相關內容如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?納排標準

納入標準：①所選患者均符合《實用兒科學》中的肺炎診斷標準[5];②對照組和治療組病例數均不少于50例;③治療組干預措施為熱毒寧注射液，對照組為常規西醫治療。

排除標準：①試驗措施受其他治療措施干擾;②樣本量小;③重復發表;④無法獲取全文;⑤基礎研究;⑥未明確結局指標;⑦未明確療效評價標準。

1.2 ?檢索策略

檢索CNKI、Wan-Fang Data、VIP、CBM、CL、PubMed、Embase數據庫，根據文獻的納入和排除標準進行選取，對文獻題目與摘要進行獨立閱讀，后進一步閱讀全文，確定該文獻是否符合本次研究的選取標準，在存在分歧的情況下，可選擇討論或咨詢第三方進行決定。

1.3 ?文獻篩選和提取數據

由研究者獨立檢索并提取數據，其中，提取的內容包括：①納入研究的基本信息、第一作者、年份等;②研究對象的特征，包括患者性別組成、干預措施等;③研究結局指標和相關測量數據。然后對數據進行交叉核對。

1.4 ?質量評價

文獻質量運用Cochrane系統評價手冊對納入的文獻進行質量評價，評價指標包括：①隨機分配方法;②分配方案隱藏;③盲法;④結果數據完整性;⑤選擇性報告研究結果;⑥其他偏倚。

1.5 ?統計學方法

1.5.1 ?療效和安全性指標的選擇

療效指標用臨床總有效率表示，安全性指標用不良反應發生率表示，對各研究間的總有效率、不良反應發生率分別進行比較并合并。

1.5.2 ?Meta分析

采用Rev Man5.3分析，二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應量，連續性變量采用均數差（mean difference，MD）表示。當所納入研究指標測量方法或單位不一致時則采用標準化均數差（standard mean difference，SMD）為效應量，各效應量均給出其95%置信區間（confidence interval，CI）。

1.5.3 異質性檢驗 卡方檢驗（標準為a=0.1），結合I2定量進行判斷：如果I2<50%，且P>0.1，表示各研究治療不存在異質性;如果I2>50%，且P<0.1，提示各研究之間存在統計學異質性，進一步明確異質性來源。

1.5.4 ?發表偏倚

在Meta分析中以發表偏倚最為常見，繪制漏斗圖可以協助判斷是否存在發表偏倚。橫坐標為單個研究的RR值，縱坐標為RR值的倒數，以此繪制相應的漏斗圖，判定標準：漏斗圖對稱：偏倚較小，漏斗圖不對稱：存在發表性偏倚。

2 ?結果

2.1 ?文獻檢索結果流程

根據檢索策略，共檢索到相關文獻349篇（CNKI 100篇，WanFang Data 100篇，VIP 92篇，CBM 57篇，PubMed、CoChrane、Embase均0篇），采用Endnote排除重復文獻后剩余150篇，經過題目及摘要瀏覽后初步篩出71篇文獻，經過閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻49篇，最終納入22篇文獻進行Meta分析。

2.2 ?納入研究的基本情況

納入的22篇文獻均為隨機對照試驗，共計納入4191例患兒。其中結局指標中含有臨床總有效率的文獻有20篇[6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25]，共納入2873例患兒，對照組1437例，治療組1436例。結局指標中含有不良反應發生率的文獻有11篇[6，7，9，13，15，17，18，22，23，26，27]，共納入2610例患兒，對照組1306例，治療組1304例。

2.3 ?納入文獻質量評價

采用Rev Man5.3軟件對納入的22篇文獻進行質量評價及風險評價。見圖1、圖2。

圖1 ?納入研究偏倚風險圖

圖2 ?納入研究個體風險偏倚圖

2.4 ?臨床總有效率的Meta分析

2.4.1 ?Meta分析

對納入的含有臨床總有效率的20篇文獻[6，7，8，9，10，11，

12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25]（n=2873）進行異質性檢驗，提示本次研究選擇的文獻之間有異質性且具有統計學意義，進行異質性的查找，即敏感性分析發現王宏權2019對異質性影響較大，剔除該文獻之后再次進行異質性檢驗，結果顯示余下的19篇文獻[6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，

17，18，19，20，21，22，23，24，25]不存在異質性（I2=0%<50%，P=0.97>0.1）。對其采用固定效應進行Meta分析，結果顯示熱毒寧注射液治療小兒肺炎的療效情況優于對照組（R=1.17，95%CI為1.13～1.21，P<0.00001）。見圖3。

圖3 ?臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 ?偏倚檢驗

對納入的文獻行偏倚檢驗，漏斗圖結果顯示左右不對稱，說明，此次研究納入的文獻存在發表偏倚。見圖4

圖4 ?納入臨床總有效率文獻的漏斗圖

2.5 ?不良反應發生率的Meta分析

2.5.1 ?Meta分析

對納入的含有不良反應發生率的11篇文獻[6，7，9，13，26，

15，17，18，22，23，27]（n=2610）進行異質性檢驗[I2=11%<50%，且Q檢驗的P=0.35>0.1]，提示本次研究選擇的文獻之間的不存在異質性，選擇固定效應進行Meta分析，結果提示熱毒寧注射液治療小兒肺炎的不良反應發生率與對照組無差異（RR=0.66，95%CI為0.41～1.06，Z=1.71，P=0.09>0.05），安全性可靠。見圖5。

圖5 ?不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.5.2 ?偏倚檢驗

對納入的文獻進行偏倚檢驗，生成的漏斗圖，結果顯示左右基本對稱，提示納入研究的文獻存在發表性偏倚的可能性較小。見圖6。

圖6 ?納入不良反應發生率文獻的漏斗圖

3 ?討論

肺炎，作為一種臨床常見病，其發病機制可能與細菌、病毒感染等因素有密切的關聯，近年來支原體感染有增加趨勢。根據病原不同、病情輕重不等、菌血癥與否等因素決定肺炎療程長短。對于該疾病的治療通常選用阿奇霉素，但由于近年來對阿奇霉素的耐藥菌株不斷增多，單獨使用阿奇霉素治療臨床效果不佳，而中西醫結合治療在小兒支原體肺炎患者中應用的臨床效果較為顯著[28]。熱毒寧是從青蒿、梔子、金銀花中提取制成的復方中藥制劑，具有清肺火、解肺熱、抗病毒、鎮痛鎮咳等多重功效[29]。也能抑制微生物細胞壁的合成，增強炎性細胞的吞噬功能，從而提高免疫力[30]。

本研究共納入22篇文獻，從研究結果可以看出，熱毒寧注射液聯合西醫治療小兒肺炎可以提高臨床治療療效，但本研究未檢索到相關英文文獻，采納的原始研究文獻質量不高，且部分文獻雖然提及隨機分組，但未對隨機分組方法、分配隱藏、盲法等進行詳細說明，造成研究結果的可信度大大下降。因此還需要多中心、大樣本、高質量的臨床試驗進一步驗證和支持。再者，本次研究采用的療效指標較少，主要是臨床總有效率，而部分文獻中同時檢測了其他指標，因此可以通過增加結局療效指標數量來增強試驗的說服力和可信度，更加全面地反應熱毒寧注射液治療小兒肺炎的療效 。

綜上所述，熱毒寧注射液能有效提高小兒肺炎治療效果，但其有效性也需通過不斷的大量臨床試驗來證實。試驗研究中能夠提高研究質量，設計合理的研究方案，開展嚴格的大樣本量、多中心、高質量的隨機對照試驗，使中藥的療效更加準確，促進中醫藥的發展。

參考文獻

[1]Liu L，Johnson HL，Cousens S，et al.Global， regional， and national causes of child mortality： an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000[J].Lancet，2012，379（9832）：2151-2161.

[2]Don M，Canciani M，Korppi M.Community-acquired pneumonia in children： what's old？ What's new？ [J].Acta Pediatr，2010，99（11）：1602-1608.

[3]王衛平，孫錕，常立文.兒科學[M].9版.北京：人民衛生出版社，2018：252-253.

[4]師翠云.小兒支氣管肺炎治療新進展[J].中國醫藥導報，2013，10（8）：24-25.

[5]胡亞美，姜載芳.實用兒科學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2002：1210-1213.

[6]丁明.熱毒寧注射液佐治毛細支氣管炎療效觀察[J].中國臨床新醫學，2016，9（8）：732-733.

[7]史保權，黃晉紅，劉彩霞，等.熱毒寧注射液聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的臨床研究[J].武警醫學，2015，26（5）：479-481.

[8]周麗萍.小兒支氣管肺炎治療中熱毒寧注射液的應用效果研究[J].中國醫藥指南，2017，15（11）：220-221.

[9]唐艷.熱毒寧注射液對小兒毛細支氣管炎的療效[J].海峽藥學，2017，29（1）：112-113.

[10]唐美玲.熱毒寧注射液應用于嬰幼兒毛細支氣管炎治療中的價值分析[J].醫藥，2015（19）：130-131.

[11]孟獻紅.中西醫結合治療小兒難治性肺炎支原體肺炎50例臨床觀察[J].中國兒科雜志，2015，11（6）：43-45.

[12]張媛.阿奇霉素聯合熱毒寧注射液治療肺炎支原體感染患兒效果分析[J].世界最新醫學信息文摘，2017，17（84）：75-80.

[13]張韶杰.熱毒寧注射液聯合頭孢曲松鈉治療小兒支氣管肺炎療效觀察[J].中國保健營養，2017，07（3）：288-289.

[14]李宏義，李懷營.熱毒寧聯合阿奇霉素對小兒支原體肺炎的療效觀察[J].河南醫學研究，2018，27（7）：1252-1253.

[15]林金弟，陳德偉.熱毒寧注射液聯合拉氧頭孢鈉治療小兒支氣管肺炎的效果評價[J].中國當代藥學，2016，23（28）：105-107.

[16]王宏權.熱毒寧注射液治療兒童大葉性肺炎的療效分析[J].黑龍江醫藥科學，2019，42（3）：131-132.

[17]申兆文.熱毒寧注射液治療小兒支氣管肺炎的臨床療效觀察[J].中國社區醫師，2015，31（6）：73-75.

[18]范一斌，謝明紅，湯文銀.熱毒寧注射液治療嬰兒肺炎療效觀察[J].實用中西醫結合臨床，2015，15（1）：46-47.

[19]趙風玉，李迎春.熱毒寧輔助治療小兒肺炎支原體肺炎臨床觀察[J].中國現代藥物應用，2015，9（22）：118-119.

[20]趙娟，朱媛媛.熱毒寧注射液治療兒童支氣管肺炎的療效觀察[J].中國中西醫結合兒科學，2015，7（6）：625-627.

[21]趙志勇，韓晶，李賢偉，等.熱毒寧注射液對病毒性肺炎患兒血漿細胞因子及免疫功能影響[J]，現代中西醫結合雜志，2018，27（5）：476-479.

[22]趙詩偉.熱毒寧注射液對嬰幼兒毛細支氣管炎的治療效果觀察[J].世界最新醫學信息文摘，2015，15（44）：83-84.

[23]郭亞波.熱毒寧注射液治療小兒支氣管肺炎80例[J].中國中醫藥現代遠程教育，2016，14（5）：49-50.

[24]陳勇南，宋杉.熱毒寧注射液輔助治療小兒支氣管肺炎60例臨床觀察[J].中醫兒科雜志，2018，14（4）：39-41.

[25]陳獻慧.熱毒寧注射液治療小兒支氣管肺炎的臨床分析[J].臨床醫藥文獻雜志，2017，4（1）：146-147.

[26]朱滿堂，羅紅梅.阿奇霉素和熱毒寧序貫治療兒童支原體肺炎效果及對血清炎性因子的影響[J].白求恩醫學雜志，2018，16（1）：101-103.

[27]陳勇，蔣宇桐，楊慧敏.熱毒寧治療兒童社區獲得性肺炎的隨機對照雙盲試驗研究[J].云南中醫學院學報，2015，38（4）：73-77.

[28]中華中醫藥學會兒童肺炎聯盟，兒童肺炎支原體肺炎中西醫結合診治專家共識[J].中國實用兒科雜志，2017，32（12）：881-885.

[29]申斌.熱毒寧注射液輔助治療小兒肺炎支原體肺炎的臨床療效[J].中國醫藥指南，2017，15（5）：188-189.

[30]張帆，高金星.熱毒寧聯合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎的有效性及安全性[J].醫學綜述，2018，24（17）：3533-3536.