臨床藥師參與1例糖皮質激素致糖尿病的案例報道

羅良峰 曾芳 胡敏 楊玉

【摘 要】筆者通過參與1例接受糖皮質激素治療后導致糖尿病的診療過程，分析其用藥方案，了解疾病特點，為臨床診療提供參考。同時通過為患者提供藥學監護和用藥教育，體現了臨床藥師在臨床實際診療中的價值。

【關鍵詞】糖皮質激素;糖尿病;藥學監護;用藥教育

Abstract The author participated in the diagnosis and treatment of diabetes after receiving glucocorticoid therapy in 1 case， analyzed its medication plan， understood the characteristics of the disease， and provided references for clinical diagnosis and treatment.At the same time， through providing pharmaceutical care and medication education for patients， the value of clinical pharmacists in clinical practice is reflected.

Key words glucocorticoid;diabetes;Pharmaceutical care; Medical education

【中圖分類號】R543【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）08-24--01

糖皮質激素（GS）是一種常用的免疫抑制和抗炎藥物被廣泛應用于各種疾病中，在臨床上已經應用了半個多世紀。除了具有明確的治療效果外，GS還包含很多副作用，包括既往沒有糖尿病病史的患者新發糖尿病或糖尿病患者出現難以控制的高血糖。糖皮質激素繼發糖尿病（類固醇性糖尿病，SDM）是一種特殊類型的糖代謝紊亂綜合征，系由于內源性腎上腺皮質類固醇分泌增多，或外源性應用糖皮質激素所導致的繼發性糖尿病[1]。SDM如果不及時處理，不僅使原發疾病難以控制，而且易繼發感染，嚴重者甚至導致各種急性并發癥的發生（如高滲性昏迷、酮癥酸中毒等）[2]。現將1例GS致糖尿病的案例報道如下。

1 病歷資料

患者女，45歲，3年前因“眼瞼水腫、雙下肢水腫”于當地縣醫院就診，完善檢查后當地醫院醫生考慮“慢性腎炎”，間斷口服黃葵膠囊，自訴服藥后水腫較前消退，未規律用藥，癥狀逐漸加重。2019年8月于我院住院治療，住院期間完善檢查結果示：24h尿蛋白7431mg，白蛋白25.6g/L，尿酸371.8μmol/L，總膽固醇7.04mmol/L，甘油三酯3.04mmol/L，eGFR63.24ml/（min·1.73㎡），腎穿結果提示為IgA腎病（M1、E1、S1、T0、C1）。根據2012年KDIGO腎小球腎炎指南[3]，該患者有使用糖皮質激素的指證，遂于8月30日至9月2日期間給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg靜脈滴注，一日一次。出院后繼續口服醋酸潑尼松片50mg，一日一次治療。患者既往無糖尿病病史，8月份住院期間監測血糖，餐前為5.3-7.2mmol/L，餐后為6.7-9.3mmol/L，血糖無異常。此次入院后對患者血糖進行監測，結果顯示餐前血糖為8.4-11.1mmol/L，餐后血糖為6.5-22.8mmol/L，血糖控制較差，高血糖多發見于中餐后和晚餐后。10月19日糖化血紅蛋白結果6.3%，提示近3個月血糖偏高。OGTT試驗結果為空腹血糖7.6mmol/L，餐后半小時血糖13.2mmol/L，餐后1小時血糖14.0mmol/L，餐后2小時血糖20.9mmol/L，餐后3小時血糖16.9mmol/L，糖尿病診斷成立。10月22日內分泌會診后建議加用門冬胰島素30注射液10U-8U bid ih（早、晚）。與其同時，將激素減量至45mg。之后繼續監測血糖變化，結果顯示餐前為4.7-9.4mmol/L，餐后為8.4-22.4mmol/L，血糖控制仍不理想。10月28日再次請內分泌會診，建議停用門冬胰島素30注射液，換用門冬胰島素50注射液6U-9U-6U tid ih，阿卡波糖片50mg bid（中、晚）po，與其同時再次將激素減量至30mg維持治療。之后測量血糖結果顯示餐前為4.4-5.0mmol/L，餐后為6.4-12.1mmol/L，血糖控制較前好轉。經治療后患者病情穩定，無特殊不適，遂于10月30日給予辦理出院手續，囑托患者院外繼續口服藥物治療，并規律監測血糖，不適隨診。

2 臨床藥師參與

2.1 降糖方案分析

所有糖尿病患者均應接受受過培訓的專業人員的適當教育，包括：糖尿病患者的自我管理、健康生活方式的選擇、非胰島素或胰島素的治療[4]。糖皮質激素引起的糖尿病靠單純地改變生活方式效果不佳，腎臟病患者治療期間不適合運動，降糖藥物常作為首選。目前，關于SDM的最佳管理尚無共識，盡管國際組織已經發表了各種意見。沒有證據證實哪些降糖藥和治療方案對糖皮質激素引起的高血糖患者的血糖控制和降低并發癥發生率更有效[5]。胰島素抵抗和抑制胰島素的生物合成和釋放是SDM的基礎，胰島素治療通常是不可避免的。10月22日內分泌會診后建議加用門冬胰島素30注射液10U-8U ih bid（早、晚），在治療方案選擇上是合理的。門冬胰島素30注射液為可溶性門冬胰島素（速效胰島素類似物）和精蛋白門冬胰島素（中效胰島素類似物）組成的雙時相混懸液，含30%速效門冬胰島素和70%中效門冬胰島素。臨床研究表明，門冬胰島素30注射液于餐前給藥可顯著改善餐后血糖控制。在加用胰島素治療后，通過對血糖的監測，發現患者餐后血糖控制仍不理想，波動在8.4-22.4mmol/L，高血糖多見于下午和晚上，睡前和凌晨3點血糖波動在7.9-18.4mmol/L。于是，10月28日再次請內分泌會診，建議停用門冬胰島素30注射液，換用門冬胰島素50注射液6U-9U-6U tid ih，阿卡波糖片50mg bid（中、晚）po。門冬胰島素50注射液相對于門冬胰島素30注射液在組成上增加了速效胰島素的劑量，增強了對于餐后血糖的控制。同時聯合使用的阿卡波糖通過在腸道中抑制α-糖苷酶（參與雙糖、寡糖和多糖的降解）的活性，延緩碳水化合物來源的葡萄糖的降解和吸收。通過這種途徑，阿卡波糖延緩并降低餐后血糖的升高，并且由于平衡了葡萄糖從腸道的吸收，減小了全天血糖的波動，使平均血糖值降低。降糖方案的調整是合理的。通過對患者血糖的監測發現，調整方案后，其餐前血糖波動在4.4-5.0mmol/L，餐后為6.4-12.1mmol/L，血糖控制較前好轉，說明目前的降糖方案是安全有效的。

2.2 藥學監護與用藥教育

無論是胰島素還是口服降糖藥，最常見的不良反應就是低血糖反應，癥狀可能包括冷汗、皮膚冰涼蒼白、乏力、過度饑餓感、意識模糊、頭痛、心悸等，用藥期間如出現上述低血糖癥狀可自行口服饅頭、餅干或糖果，并及時于醫院就診調整降糖藥物的劑量。患者目前所使用的胰島素為預混胰島素，告知患者注射前應將胰島素晃動混勻，檢查是否有結晶，確保胰島素流動自由順暢。胰島素的注射部位通常為腹壁、大腿、三角肌，每次注射時，注射部位應該不時輪換;注射時針頭應垂直注入部位，不可傾斜注射，避免藥物未完全注射而導致降糖效果受到影響。注射時應注意不要進入血管中，注射后不要按摩注射部位。使用后針頭要立即丟棄，而不是和筆放在一起，避免空氣或其他污染物進入筆芯污染胰島素。注射胰島素15分鐘后進食，每餐進食量盡可能固定，以避免低血糖的發生。如果注射裝置為冷藏，使用前要室溫放置1-2h，注射冷的胰島素會增加疼痛，開啟后的胰島素保存時間不應超過28d。

3 討論

GS是治療免疫性腎臟疾病的基礎藥物，具有強大的抗炎和免疫抑制作用，在腎臟病臨床治療中應用甚廣。有薈萃分析表明，GS誘導的高血糖和糖尿病的發生率分別為32.3%和18.6%[6]。GS對糖代謝的影響是多途徑的，目前尚未完全清楚。可能的途徑包括：①增加胰島素抵抗，骨骼肌主要負責胰島素介導的餐后葡萄糖捕獲，GS可通過直接干擾胰島素信號級聯的各種成分來誘導胰島素抵抗。②糖異生增加，肝臟在控制葡萄糖代謝、維持空腹血糖正常方面起著重要作用。GS通過激活參與碳水化合物肝代謝的眾多基因，直接增加內源性葡萄糖生成，導致糖異生增加。③破壞胰腺細胞，導致β細胞功能（葡萄糖敏感性和胰島素釋放能力）受損和其他組織的胰島素抵抗;④GS過度暴露會改變身體組成，包括軀干脂肪組織庫的擴張，并損害新陳代謝和胰島素作用，導致高血糖和血脂異常。⑤GS降低肌肉和脂肪組織對外周葡萄糖的攝取[1，7-8]。

并非所有接受GS治療的患者都會出現高血糖，這表明GS導致的高血糖發生在易感人群中。目前已經確定的高危因素包括GS的劑量和療程、年齡、體重指數、胰島素敏感性降低或葡萄糖刺激的胰島素分泌受損、既往的糖耐量異常、糖尿病家族史或種族等。一項前瞻性研究顯示，中等劑量GS（潑尼松20mg/天）會導致餐后高血糖，但空腹血糖保持不變[9]。在接受GS治療的大多數患者中，監測空腹血糖可能會漏診其引起的高血糖或糖尿病，特別是早晨接受一次GS治療的情況。一般認為GS導致的血糖升高有明顯的晝夜節律，主要發生在下午和晚上[10]，提示這是篩查SDM的最佳時間，也是治療的適宜時間。盡管有報道稱每日使用強的松20mg即可導致SDM，但總體而言，強的松劑量在每日50mg以上導致SDM比較常見。

SDM的診斷并不困難，對于既往無糖尿病病史的患者，在使用GS治療期間出現糖耐量異常，并達到糖尿病的診斷標準即可診斷為SDM。SDM的臨床表現包括：①起病較快，既往無糖尿病史的人群在GS治療后平均2-3周內可出現糖耐量異常。②病情相對較輕，很多患者并沒有明顯癥狀，或癥狀不典型，而是經血糖篩查才得以發現，并發酮癥酸中毒的比例低。③對胰島素治療反應不一，部分患者有拮抗現象，需要較大劑量的胰島素方可有效控制血糖。④停用GS后，部分患者的高血糖能夠逐漸緩解，但也有部分患者無法恢復正常，這往往提示病情不可逆轉。

在GS用于臨床治療的近半個世紀以來，關于如何治療GS引起的高血糖癥仍有許多未解決的問題。與一般2型糖尿病一樣，SDM也應做到早篩查、早發現、早治療。所有接受中高劑量糖皮質激素治療的患者（尤其是有危險因素的患者）都應考慮進行SDM篩查，特別是對于接受GS治療之前就存在空腹血糖受損或糖耐量異常的患者獲益更大。SDM的治療原則與2型糖尿病相似，控制餐后血糖對于SDM患者尤為重要。降糖藥物具有重要的胰島素增敏作用，胰島素或其他口服降糖藥可考慮為首選藥物。在大多數情況下，胰島素治療應考慮到高血糖的程度和模式以及使用的糖皮質激素的劑量、類型和服藥時間。治療應根據毛細血管血糖和糖皮質激素劑量的變化進行調整。此外，必須指導患者和/或患者家屬如何進行胰島素劑量的調整。進一步研究SDM的確切機制，將為今后SDM的預防和靶向治療提供新的思路。

4 總結

該病例中患者確診IgA腎病后，規律口服GS治療2月余，此次入院診斷為SDM。臨床藥師通過與患者交流，對患者進行用藥教育，包括藥物的使用方法、用法用量、不良反應和注意事項等;同時對患者進行心理疏導，消除患者對疾病的恐慌，從而提高患者治療的安全性和有效性。在此病例中，臨床藥師通過開展對患者的藥學監護、用藥教育，體現了在臨床實際診療中的價值。同時通過對SDM的學習，了解疾病的特點、高危因素、臨床表現和治療等，為臨床診療提供參考。

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