阿爾茨海默病的病機相關性研究概況

余茂強 吳紹長 楊華

[摘要] 阿爾茨海默病的發病機制十分復雜，包括膽堿能缺失學說、基因學說、氧化應激與自由基損傷學說、炎性免疫學說、Aβ異常沉積、Tau蛋白異常磷酸化、泛素-蛋白酶體系統異常學說等發病機制，本文就阿爾茨海默病發生機制作一簡要概述。

[關鍵詞] 阿爾茨海默病;發病機制;研究進展;膽堿能系統

[中圖分類號] R749.16? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）17-0183-05

Overview of the pathogenesis of Alzheimer's disease

YU Maoqiang1? ? WU Shaochang1? ? YANG Hua2

1.The Second People's Hospital of Lishui City in Zhejiang Province， Lishui? 323000， China; 2.Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou? ?310000， China

[Abstract] The pathogenesis of Alzheimer's disease is very complex， including the theory of cholinergic deficiency，genetic theory，oxidative stress and free radical damage theory， inflammatory immunology theory，abnormal deposition of Aβ， abnormal phosphorylation of tau， ubiquitin -proteasome system abnormality theory. This article provides a brief overview of the Alzheimer's disease machine.

[Key words] Alzheimer's disease; Pathogenesis; Research progress; Cholinergic system

阿爾茨海默病（Alzheimer's? disease，AD）是以進行性記憶功能衰退、認知行為障礙及其他神經精神癥狀為臨床表現的神經退行性疾病，病理特點為廣泛腦皮質萎縮、顳葉及海馬等部位神經元丟失、老年斑、神經原纖維纏結。近年來，老年癡呆的發病率較高，據報道[1-2]，目前我國老年癡呆的發病率約5%，全世界約有5000萬癡呆患者，預計之后每年將新增1000萬癡呆患者，到2030年達8200萬患者;WHO估計，2015年全球與癡呆癥相關的投入達8180億美元，占當年全球GDP1.1%。而AD是老年癡呆的主要類型，故AD防治工作已迫在眉睫。AD發病機制十分復雜，迄今尚未完全闡明，與膽堿能缺失、基因突變、氧化應激與自由基損傷、炎性免疫損傷等有關。本文就老年性癡呆發生機制作一簡要的概況，現報道如下。

1 膽堿能缺失學說

中樞膽堿能系統缺陷是AD發病中較早公認的病機之一。膽堿能神經系統中乙酰膽堿（Ach）及乙酰膽堿酯酶（AchE）是人體正常學習和記憶的必要條件，研究發現，AD患者的AchE和Ach的生成、釋放及Ach的攝取等中樞膽堿能神經系統的功能均存在缺陷。AD病變過程中基底前腦區存在膽堿能神經元丟失，膽堿能受體（如M型、N型受體）密度下降，Ach轉移酶（ChAT）和AchE活性及Ach 的生成、釋放、攝取等膽堿能神經系統功能降低，出現中樞膽堿能神經系統紊亂，進而導致認知和記憶功能障礙，被認為是AD的重要病因。基底前腦Meynert核的膽堿能神經元數量的減少可引起AD患者的腦皮層和海馬的Ach轉移酶、AchE活性及Ach遞質水平下降，膽堿受體激動劑可減少Aβ生成和Tau蛋白磷酸化[3-4]。據研究發現，通過神經干細胞移植提高腦內膽堿能神經細胞的數量，使ChAT陽性細胞增多，進而促進了膽堿能神經元分化及增長，使得Ach合成增多，進一步改善AD大鼠腦內局部的微環境，能使大鼠海馬區神經功能恢復，促進大鼠學習記憶能力的有效改善[5]。AchE是Ach水解的關鍵酶，AD患者腦內不僅正常膽堿能神經元中AchE活性降低，而且神經纖維纏結和老年斑內游離于神經元之外的AchE活性顯著提高，導致Ach被大量水解，進而皮質層中Ach水平顯著下降，中樞膽堿能系統興奮，影響中樞神經系統的功能，另外AchE能與Aβ纖維結合，兩者相互作用可促進淀粉樣蛋白原纖維的形成，最終導致患者早期記憶功能障礙[6]。

2 基因學說

遺傳因素是多種AD病因中的一個重要因素。AD存在家族聚集現象，大約有40%患者有陽性家族史，迄今AD的基因主要包括APP基因、PS基因、Apoε基因、Tau蛋白基因。

2.1 APP基因

目前已證實AD患者腦內老年斑的成分Aβ肽是APP基因中的第16和第17外顯子編碼的APP水解而成，具有神經毒性作用。APP基因的缺陷將直接或間接改變APP表達或蛋白酶水解過程，導致Aβ肽沉積，進而引起AD的病理改變[7]。

2.2 PS基因

PS 基因包括PS1和PS2兩種基因，分別在14號和1號染色體上，其突變會致50%～80%的AD患者，占總病例的3%～5%[8]。PS1突變可使神經元的發育和分化障礙，導致神經元退行性變，PS2突變通過P53依賴路徑可致細胞凋亡。PS突變可使APP修飾、傳輸及Tau蛋白等細胞骨架蛋白間的作用出現反常、氧自由基生成增加、造成細胞內外Ca2+的交換異常、降低線粒體電位等，最終導致Aβ肽沉積和神經元細胞凋亡而出現AD的病理變化[9-10]。

2.3 Apoε基因

Apoε基因在19號染色體長臂上有4個外顯子編碼的基因。在遲發型家族性AD患者中出現Apoε4基因的概率較高，且AD的患病率增加與Apoε3、Apoε2減少相關[8];據中國學者報道[11]中國人群發生遲發型阿爾茨海默病的致病基因包括Apoε4等位基因，以及Apoε3/ε4、Apoε2/ε4和Apoε4/ε4基因型。Apoε能使脂質轉運過程中的膽固醇和磷脂運輸功能出現障礙，最終導致突觸完整性的丟失，同時能促進Aβ蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化而引起AD的病理改變[12]。

2.4 Tau蛋白基因

存在于17號染色體上，其表達的產物Tau蛋白發生異常修飾，即過度的糖基化、磷酸化和泛素化，從而聚集形成不可溶的纖維狀纏結，導致AD的發生[13]。

除上述基因外，AD還有其他的易感基因，如9號染色體9q22的UBQLN1蛋白基因[14]、α2巨球蛋白基因[15]、脂蛋白受體相關蛋白基因及二氫脂酰胺琥珀酰轉移酶基因、CLU基因、CR1基因、PICALM基因[16]等。

3 氧化應激與自由基損傷學說

活性氧可使蛋白質、核酸發生氧化，造成基因突變出現翻譯錯誤進而影響蛋白質正常功能的發揮。目前認為ROS損傷是引起 AD患者腦損害的重要機制之一[17]。AD病變過程中神經細胞中線粒體代謝異常可生成諸多的活性氧，Aβ蛋白通過與線粒體中乙醇脫氫酶結合使得該酶與受體的結合發生異常，促進了氧自由基的生成[18]。ROS表達水平升高，能導致蛋白質被氧化修飾、多肽鏈折疊異常、DNA突變、糖類被氧化修飾、膜破壞等，促使Aβ和Tau蛋白積聚、神經元細胞凋亡、神經組織損傷。隨后，上述改變將引發一系列下游事件，如Aβ蛋白的聚集沉積，最終致使AD的發生。

4 炎性免疫學說

免疫組化研究表明AD患者神經病變中含有炎性細胞因子、急性期蛋白、激活的小膠質、細胞粘附分子等免疫炎性物質，還發現在其腦內存在抗膽堿能神經元等多種抗體，另外，還有部分AD患者的血清自身抗體滴度也升高。可見，慢性免疫炎癥反應是AD發生發展的重要病理改變，且小膠質細胞、星形膠質細胞、補體、炎性因子等在炎性反應中起重要作用[19]。小膠質細胞（MG）、星形膠質細胞（AS）經Aβ刺激后使體內生成炎癥細胞因子，并促進MG和AS生成CRP、C3、C4、IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α、ApoE等因子及mRNA的合成。它們共同參與了腦局部炎癥反應過程，并使APP合成增多，致使Aβ大量合成并沉積在腦組織中而導致AD[20]。另外，也有研究發現使用抗炎藥物治療可減緩AD的發病并可改善AD的臨床表現。長期服用抗炎藥的多發性風濕性關節炎患者，與同齡老年人相比，AD發病率更低。

5 Aβ異常沉積

Aβ沉積造成的老年斑，也許是各種因素致使AD的共同路徑。β-淀粉樣蛋白前體水解生成Aβ。正常情況下，Aβ的生成和水解是處于動態平衡中，大腦中只有極少量被表達，當出現如下情況，如APP基因發生突變或過度表達、退化致使體內對神經生長因子的反應性下降，外界毒素、感染等的參與，就會致使Aβ生成和分解之間的動態平衡逐漸被打破，人體對APP和Aβ的正常代謝出現異常而出現大量Aβ異常釋放和沉積，進一步引發一連串的復雜反應，包括突觸/突起的改變、Tau蛋白發生磷酸化、中樞神經遞質遺失、神經膠質增殖和出現炎癥反應等，最終造成神經元功能失調、神經元細胞凋亡、老年斑形成、NFTs等病理現象。Aβ的毒性作用概括起來包括：①Aβ誘導神經元凋亡;②Aβ與自由基損傷[21]：一方面自由基可導致Aβ的合成和沉積，另一方面Aβ可促進氧化應激、鈣離子內流，進一步造成線粒體的破壞，提供神經細胞能量減少，凋亡程序被啟動，引發神經細胞的凋亡;③Aβ與免疫炎癥反應：Aβ激活小膠質細胞、星形膠質細胞，炎癥細胞因子被釋放，進而間接損傷神經細胞，造成記憶減退和認知障礙;④Aβ與膽堿能神經系統：通過抑制Ach的攝取而使Ach生成減少，使海馬和皮質腦片區釋放Ach水平下調，致使膽堿能神經細胞膜K4116.0300100000000554131122233200220現為突觸前成分的特征，以上跡象提示AD患者的突觸丟失與Aβ沉積存在一定關聯。綜上可知，Aβ是通過諸多環節引起神經毒性作用，表現為整體的神經功能障礙和行為學的改變，但Aβ毒性作用機制尚未完全闡明，需更深入的研究[22]。

6 Tau蛋白異常磷酸化

總所周知，Tau蛋白過度磷酸化已是當前公認的AD 神經病理學機制之一。Tau蛋白是微管相關蛋白組分之一，微管是細胞骨架系統，參與維持神經元形態、構建軸突和樹突狀進程，是正常神經元中軸突和樹突細胞物質運輸的通道[23，24]。在正常體內，Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化處于動態平衡，但在某些情況下體內發生異常導致Tau蛋白去磷酸化的速度低于磷酸化時，人體內的磷酸化Tau蛋白生成就會增多，從而致病。過度磷酸化的Tau蛋白促進微管組裝的生物活性降低或喪失，從而致使細胞骨架結構發生異常及神經細胞凋亡[25]。另外，過度磷酸化的Tau蛋白分子間相互交集而組成雙螺旋細絲，從而形成NFT，是引起AD發病的關鍵環節。但單獨的磷酸化還不是 Tau蛋白形成NFT的充分條件，還需其他翻譯后的異常修飾，如糖化、硝基化、泛素化及蛋白水解等的參與才能形成NFT。另外，AD各種相關的遺傳改變也推動了Tau蛋白的異常磷酸化和聚集。此外，Tau蛋白的過磷酸化與Aβ蛋白也有密切的關系，Aβ的合成和沉積可導致線粒體發生毒性作用和損傷，使得Ca2+超載，而Ca2+可激活Ca2+MK-Ⅱ，進一步導致Tau蛋白過度磷酸化。

7 泛素-蛋白酶體系統異常學說

泛素-蛋白酶體系統異常可能是導致神經元纖維纏結和細胞外淀粉樣斑塊發病機制之一。泛素-蛋白酶體系統是高效的降解蛋白途徑，存在于所有真核生物細胞中。其具有降解細胞內錯誤折疊、受損的蛋白，精確調控細胞內蛋白降解，這對于維持正常細胞的生理功能有重要作用[26]。泛素-蛋白酶體系統中存在諸多E3連接酶，據報道，其中有parkin、HRD1、CHIP等多種E3連接酶均能夠參與調控AD中兩個重要效應分子Tau蛋白和Aβ蛋白的降解[27-28]。不僅是泛素本身的變異還是他物的干擾抑制使該通路發生異常就會導致無法及時清除Tau蛋白和Aβ蛋白，出現上述兩種蛋白的沉積，就會形成NFT和SP[29]。隨著纖維纏結和淀粉斑塊的不斷堆積又將進一步抑制泛素-蛋白酶體的分解活性，如此的惡性循環，進行性的促進AD的發生發展。

8 金屬離子代謝紊亂學說

十多年前人們就發現鋁可能與AD的發生有關，最新報道，鈣、鋅、銅、鐵也可能與AD相關，并認為AD 的病理過程中Aβ蛋白的產生、NFT形成、Tau蛋白的磷酸化、腦內自由基及炎癥因子異常升高、神經元調亡等均與鈣、鐵、銅等金屬離子有關[30-32]。另外，AD患者類淀粉樣蛋白沉積可能與神經傳遞過程中鋅的釋放有關[33]。而AD另一神經病理改變神經元內纖維纏結主要與鋅離子可導致Tau蛋白的過度磷酸化而加速大腦神經元凋亡有關[34]。

9 內分泌失調學說

越來越多的文獻證實雌激素、胰島素和甲狀腺激素等與AD的發病相關[35]，但是其具體發病機制還不是完全清楚。

女性AD的患病率是男性的115～310倍。其AD發病率高的原因不僅與女性平均壽命較長有關，還與女性絕經后內在雌激素水平的降低相關。其作用機制可能有以下幾個方面[20]：①加速大腦神經元細胞軸突、樹突的生成和形成突觸，促進星形膠質細胞生長，維持神經元功能，可修復損傷的腦細胞;②促進Ach、DA、5-HT 等神經遞質的生成，使基底前腦核及其投射區ChAT活性增加;③增加5-HT水平，從而抗焦慮抑郁，改善AD患者情緒反應，提高患者的積極性;④擴張血管，改善血供;⑤雌激素可滋養基底前腦膽堿能神經元，具有類似神經生長因子的作用，還能保護海馬區神經元;⑥雌激素可抑制ApoE，加速Aβ蛋白清除。

近些年，有關胰島素及其信號傳導通路與AD相關性的研究較多。異常的大腦胰島素信號傳導通路在散發性阿爾茨海默病患病人群中的發病過程中占據重要作用[30]。眾所周知，胰島素信號傳導通路主要包括如下4條：PI3-K/PKB通路、PLC通路、MAPK通路和Wnt通路，其中PI3-K/PKB通路占主導。據報道[36，37]胰島素信號傳導通路能調控Aβ蛋白的聚積和Tau蛋白的磷酸化，一旦上述路徑出現障礙，將導致Aβ蛋白大量沉積及生成過量磷酸化Tau蛋白，最終導致AD的發生。

除上述機制外，還有許多可能導致AD 發生的路徑，如脂類代謝紊亂學說、神經營養因子缺乏學說、神經血管損傷學說、腸道菌群紊亂學說[38-39]、興奮性氨基酸毒性學說、褪黑素（MT）缺失學說、軸突轉運障礙學說、突觸受損學說、病毒感染學說[40-41]、腦膜淋巴管障礙學說[42]等。但尚無一假說能完全詮釋AD的發病機制。AD的發病是內外因素共同作用的結果，各種機制之間相互聯系和影響。相信隨著研究的不斷深入，在分子生物學、遺傳免疫學等諸多學科知識及數理化等學科技術的支持下，開闊視野，綜合各學科的研究成果，全面整合不同致病機制，更加深入的探索AD的病因和發病機制，在AD防治上將逐步取得更大的突破和進展，同時針對其發病過程的關鍵環節對患者采取相應的干預措施，一定會使 AD患者得到有效的治療。

[參考文獻]

[1] 胡以松. 我國癡呆流行病學調查現況[J]. 內科理論與實踐，2015，10（2）：80-86.

[2] Alzhoimor's Association. 2018 Alzhoimor's disoaso facts and figuros[J]. Alzhoimor's & Domontia，2018，14（3）：367-429.

[3] Thal DM，Sun B，Feng D，et al. Crystal structures of the M1and M4 muscarinic acetylchoine receptor[J]. Nature，2016，531（7594）：335-340.

[4] 孔欣，禹文峰，官志忠. 激活星型膠質細胞α7乙酰膽堿受體抑制β淀粉樣蛋白的聚集[J].中國老年醫學雜志，2016，36（13）：3112-3115.

[5] 孫玉華，耿利嬌，趙靜雅，等. 神經干細胞與血管性癡呆大鼠海馬膽堿能神經元變化的相關性[J]. 中國組織工程研究，2015，19（50）：8126-8131.

[6] Sasaki A. Microglia and brain macrophages：An update[J].Neuropathology，2017，37（5）：452-464.

[7] Jonsson T，Atwal? JK，Steinberg? S，et? al. A? mutation in APP protects against Alzheimers disease and age-related cognitive decline[J]. Nature，2012，488（7409）：96-99.

[8] 孫爭宇，趙幸娟，趙鵬，等. 老年性癡呆發病機制的研究進展[J]. 亞太傳統醫藥，2012，8（2）：168-170.

[9] Viola KL，Velasco PT，Klein WL.Why Alzheimers is a disease of memory：The attack on synapses by Aoligomers（ADDLs）[J]. Journal of Nutrition Health & Aging，2008， 12（1）：S51-S57.

[10] Van Leeuwen I，Lain S. Sirtuins and P53[J]. Adv Cancer Res，2009，102：171-195.

[11] 劉淑玲，張婷，張雅靜，等. 中國人群ApoE基因多態性與遲發性阿爾茨海默病關系的Meta分析[J]. 中國現代神經疾病雜志，2016，16（1）：30-37.

[12] Reiman EM，Chen K，Liu X，et al. Fibrillar amyloid-beta burden in cogni-tively normal people at 3 levels of genetic risk for Alzeimers disease[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（16）：6820-6825.

[13] Jellinger KA. Challenges in neuronal apoptosis[J]. Curt Alzheimer Res，2006，3（4）：377-391.

[14] Bertram L，Hiltunen M，Parkinson M，et al. Family-based association between Alzheimers disease and variants in UBQLN1[J]. N Engl J Med，2005，352（9）：884-894.

[15] Depboylu C，Lohmüller F，Du Y，et al. Alpa2-macroglobulin，lipoprotein receptor-related protein and lipoprotein receptor-associated protein and the genetic risk for developing Alzheimers disease[J]. Neurosci Lett，2006，400（3）：187-190.

[16] 王美琴，楊鎧冰，冀燃，等. 阿爾茨海默病的基因組學研究進展[J]. 中國康復理論與實踐，2015，21（12）：1365-1369.

[17] Mohsenzadegan M，Mirshafiey A. The immunopathogenic role of reactive oxygen species in Alzheimer disease[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol，2012，11（3）：203-216.

[18] Yan SD，Stem DM. Mitechondrial dysfunction and Alzheimers disease role of amyloid-beta peptide alcohol dohydrogunase（ABCD）[J]. Int J Exp Pathol，2005，86（3）：161-171.

[19] Azizi G，Mirshafiey A. The potential role of proinflammatrory and antiinflammatory crtokines in Alzheimer disease pathogenesis[J]. Immunopharmacol Immunotoxicol，2012，34（6）：881-895.

[20] 董賢慧，柴錫慶. 阿爾茨海默病發病機制研究進展[J]. 中國老年學雜志，2014，34（20）：5906-5912.

[21] 劉曉杰，楊威，祁金順. 氧化應激與阿爾茨海默病[J]. 生理學報，2012，64（1）：87-95.

[22] 杜怡峰，閆鵬，韓曉娟. Alzheimer 病胰島素信號傳導通路的研究[J]. 濟寧醫學院學報，2012，35（2）：84-92.

[23] Jan AT，Azam M，Rahman S，et al. Perspective insights into disease progression， diagnostics，and therapeutic approaches in Alzheimer's disease：A judicious update[J]. Front Aging Neurosci，2017，9：356.

[24] Castellani RJ，Nunomura A，Lee HG，et al. Phosphorylated tau：Toxic，protective，or none of the above[J]. J Alzheimer Dis，2008，14（4）：377-383.

[25] Hanger DP，Anderton BH，Noble W. Tau phosphorylation：The therapeutic challenge for neurodegenerative? disease[J]. Trends Mol Med，2009，15（3）：112-119.

[26] 金雪佳. 泛素-蛋白酶體系統在神經退行性疾病中的研究[J]. 藥物生物技術，2015，22（4）：366-368.

[27] 尤年興，石志革. 泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）和阿爾茨海默病（AD）的關系[J].中國社區醫師，2018，34（28）：71-72.

[28] Zhao ZB，Wu L，Xiong R，et al. MicroR-NA-922 promotes tau phosphorylation by downregulating ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1（UCHL1）expression in the pathogenesis of Alzheimer's disease[J]. Neuroscience，2014，275：232-237.

[29] 陳斌，俞昌喜. 泛素-蛋白酶體通路異常與阿爾茨海默病的發生[J]. 福建醫科大學學報，2010，44（3）：231-233.

[30] Moon M，Hong HS，Nam DW，et al. Intracellular amyloid-β accumulation in calcium-binding protein-deficient neurons leads to amyloid-β? plaque formation in animal model of Alzheimers disease[J]. J Alzheimers Dis，2012，29（3）：615-628.

[31] 謝淑玲，伍文彬，彭麗燕，等. 腦鐵超載相關蛋白與阿爾茨海默病相關性[J]. 中國老年學雜志，2015，35（12）：3456-3459.

[32] 謝曉楓，梁麗貞，馮莉. 阿爾茨海默病與血管性癡呆患者血液中微量元素鋅、銅含量分析[J]. 心腦血管病防治，2013，13（4）：324-325.

[33] 侯煥喜，王訓. 阿爾茨海默病與微量元素及氧化應激的關系[J]. 中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12（8）：983-985.

[34] Bjorkdahl C，Sjogren MJ，Winblad B，et al. Zinc? induces? neurofilament? phosphorylation? independent? of? p70 S6? kinase in N2a cells[J]. Neuroreport，2005，16（6）：591-595.

[35] Zhang N，Du HJ，Wang JH，et al. A pilot study on the relationship between thyroid status? and neuropsychiatric symptoms in patients with Alzheimer disease[J]. Chin Med J（Eng l），2012，125（18）：3211-3216.

[36] 張龍，王春梅. 胰島素及其受體和信號傳導通路與阿爾茲海默病的研究進展[J]. 廣東醫學院學報，2013，31（1）：75-77.

[37] de la Monte SM，Wands JR. Review of insulin and insulin-like growth factor expression，signaling，and malfunction in the central nervous system[J]. J Alzheimers Dis，2005，7（1）：45-61.

[38] 王妍妍，李建英，韓柏. 腸道菌群與阿爾茨海默病的關系[J]. 中華臨床醫師雜志（電子版），2018，12（2）：107-110.

[39] 吳懷寬，臧柯君，蘇永鑫，等. 腸道菌群與阿爾茨海默病研究進展[J]. 實用老年醫學，2018，32（5）：417-419.

[40] Xiao Dinqiqan. Acupuncture for Parkinson's Disease：A review of clinical，animal，and functional magnetic resonance imaging studies[J]. Journal of Traditional Chinese Medicine，2015，35（6）：709-717.

[41] WeiXu Ma，Ning Ma，XiaoHui Chen，et al. An overview of chronic myeloid leukemia and its animal models[J]. Science China（Life Sciences），2015，58（12）：1202-1208.

[42] Mesquita SD，Louveau A，Vaccari A，et al. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimers disease[J]. Journal of Organic Chemistry，2018，82（15）：185-191.

（收稿日期：2019-05-21）