新型冠狀病毒肺炎患者的肝功能變化特點

蔣慧榮 陳思睿 徐慧敏 陳鴻坤 陳超 修良昌 韓亞娟

1廣州醫科大學附屬市八醫院隔離十一病區（廣州510060）；2 廣東醫科大學公共衛生學院（廣東東莞523000）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的傳染病［1-2］。該病傳染性強，病情進展迅速［3-5］，以肺部炎性病變為主要表現，也有部分患者在病程中出現了肝臟損害［6］，為分析COVID-19患者肝功能損害的特點及影響因素，筆者回顧性研究了這部分患者肝功能變化情況，并將患者按非重癥組（輕型+普通型）、重癥組（重型+危重型）進行分組，對患者肝臟指標進行了對比研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇廣州市第八人民醫院2020年1月22日至2月15日收 治的272例COVID-19 住院患者，均符合國家衛生健康委員會辦公廳國家中醫藥管理局辦公室發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中診斷標準。男126例（46.3%），女146例（53.7%）；年齡15～90 歲，平均（48.65 ± 15.88）歲，臨床分型標準參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》。輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。重型：符合下列任何一條：（1）出現氣促，呼吸頻率≥30 次/min；（2）靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；（3）動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）；（4）肺部影像學顯示24～48 h 內病灶明顯進展＞50%。危重型：符合以下情況之一者：（1）出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；（2）出現休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU 監護治療。

1.2 觀察指標定期檢測患者實驗室指標：肝功能，包括總膽紅素（TB）、非結合膽紅素（IB）、結合膽紅素（DB）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、谷氨酰基轉移酶（GGT）；凝血功能，包括凝血酶原時間（PT）；炎癥指標，包括血清淀粉樣蛋白（SAA）、C反應蛋白（CRP）。將患者按非重癥組（輕型+普通型）、重癥組（重型+危重型）進行分組，對患者肝功能及PT 值進行對比研究。定義患者入院當天測實驗室指標為基線，第1 周為入院后（6 ± 1）d，第2 周為（14 ± 1）d，第3 周為（21 ± 1）d，第4 周為（28±1）d。

1.3 統計學方法采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。計數資料用例數（百分率）表示，組間比較采用χ2檢驗；呈正態分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用配對t檢驗；呈偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 比較COVID-19 患者肝功能變化趨勢膽紅素指標，包括TB、IB、DB 變化情況：患者入院后，上述三項指標第1 周比基線值升高，第2～4 周逐漸下降，其中TB 值在第3 周（Z=-2.956，P=0.003），IB 值在第1 周（Z= -2.492，P= 0.013）、第3 周（Z= -2.659，P= 0.008），DB 值在第2 周（Z=-2.539，P= 0.011）、第3 周（Z=-2.250，P=0.024）比較基線值，差異有統計學意義。蛋白合成指標，包括ALB 及GLB，ALB 第1 周比基線明顯下降（Z=-3.528，P＜0.001），差異有統計學意義，GLB入院后比基線逐漸下降，其中第2 周（t= 7.044，P＜0.001）、第3 周（t= 5.162，P＜0.001）及第4 周（t= 6.213，P＜0.001）差異有統計學意義。肝酶指標，包括ALT、AST 及GGT，ALT 入院后各周與基線比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；AST 呈下降趨勢，第1 周（Z=-5.435，P＜0.001）、第2 周（Z=-5.802，P＜0.001）、第3 周（Z=-4.260，P＜0.001）比基線值顯著降低，差異有統計學意義，GGT因收集例數不足，缺少第3、4 周數據，第1、2 周比較基線值，差異無統計學意義。凝血功能，PT 在第1 周（Z=-2.304 ，P= 0.021）、第3 周（Z=-2.093，P=0.036）、第4 周（Z=-2.122，P=0.034）比較基線延長，差異有統計學意義。炎癥指標，SAA、CRP比較基線值，患者入院后均有下降趨勢，其中SAA 值在第1 周（Z=-2.391，P=0.017）、第2 周（Z=-3.296，P=0.001）、第3周（Z=-2.023，P=0.043），CRP值在第1 周（Z=-3.030，P=0.002）、第2 周（Z=-5.611，P＜0.001）、第3 周（Z= -6.149，P＜0.001）及第4 周（Z=-3.725，P＜0.001），差異有統計學意義（表1）。

2.2 非重癥及重癥患者一般特點及實驗室指標特點比較將272例COVID-19 患者進行分組，其中，非重癥組236（86.8%），平均年齡（46.84±15.73）歲，起病到就診時間為（5.56 ± 4.10）d，中位住院時間18.00（13.00，24.00）d，既往有肝臟基礎疾病患者2例（脂肪肝、慢性乙型病毒性肝炎各1例）；重癥組36例（13.2%），平均年齡（60.53 ± 11.20）歲，起病到就診時間為（5.96 ± 3.96）d，中位住院時間25.00（19.50，33.00）d，其中3例檢出脂肪肝，8例患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史。非重癥組和重癥組，患者由起病到就診時間差異無統計學意義（t= 1.016，P= 0.310），有肝臟基礎疾病的患者比例差異亦無統計學意義（χ2=0.053，P=0.685），而兩組在平均年齡（t= 6.430，P＜0.001）、住院時間（Z=-4.827，P＜0.001）差異均有統計學意義。與非重癥組比較，重癥組基線肝功能相關實驗室指標：DB、GGT、ALB、GLB、ALT、AST 更高，差異有統計學意義（P＜0.05），炎癥指標SAA、CRP重癥組比非重癥組顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.001，表2）。

表1 272例COVID-19 患者不同病周肝功能及PT 檢測結果Tab.1 Liver function and PT test results of 272 covid-19 patients with different disease weeks M（P25，P75）

表2 重癥組與非重癥組基線肝功能實驗室指標對比Tab.2 Comparison of baseline liver function laboratory indexes between the critical group and the non-critical group

2.3 非重癥組與重癥組患者肝功能變化比較上述兩組入院后各周與基線差值情況，其中第1 周IB 值、第2 周TB、PT 值顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 非重癥組與重癥組肝功能及PT 變化情況對比Tab.3 Comparison of liver function and PT between the non-critical group and the critical group M（P25，P75）

3 討論

目前研究顯示，SARS-CoV-2與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）具有79.0%的基因序列同一性［7］，同時，流行病學數據提示，SARS-CoV-2傳播速度快于SARS-CoV，但其致病性弱于SARSCoV［8］。多個臨床研究提示，COVID-19患者中可出現TB 及ALT、AST 等肝酶升高，通過對COVID-19患者進行尸體解剖亦提示：肝臟體積增大，暗紅色。肝細胞變性、灶性壞死伴中性粒細胞浸潤：肝血竇充血，匯管區見淋巴細胞和單核細胞浸潤，微血栓形成［9］。有研究發現，COVID-19 患者早期出現肝功能異常，很可能與SARS-CoV-2 病毒直接相關。ZHOU 等［10］通過體外細胞實驗證實血管緊張素轉換酶2（ACE2）為SARS-CoV-2 感染細胞的主要受體。目前已有研究［11］表明，肝組織的膽管上皮細胞有ACE2 受體表達，并且是肝細胞的20 倍，故推測SARS-CoV-2 感染肝臟膽管上皮細胞后，進一步引起肝功異常。本研究追蹤272例COVID-19患者肝功能實驗室指標提示，患者TB 及DB 值比較基線水平，第1 周升高，支持COVID-19 患者疾病早期出現膽汁代謝異常，上述指標第2～4 周逐漸下降，與相關炎癥指標SAA、CRP 變化同步，考慮上述指標的恢復，與炎癥反應的逐步控制相關。重癥患者第2 周TB 值比基線顯著升高，與炎癥變化不匹配，這部分患者以老年人居多，故臨床中老年COVID-19 患者需要警惕炎癥風暴后各器官尤其肝臟進一步的損害發生［12-14］。IB 的同趨勢變化，一方面需要考慮肝外因素，如紅細胞破壞引起；另一方面需要考慮肝細胞受損、IB 與葡糖糖醛酸合成受阻等原因。GGT 隨病程進展，無明顯升高，考慮與標本量偏少有關。比較重癥組與非重癥組基線GGT 及DB 值，重癥組上述值更高，支持重癥組出現膽管細胞損傷。本研究中其他肝酶特點：ALT 病程各周較基線值無明顯變化，AST 自病程第1 周起逐漸下降。AST 分布于肝細胞胞漿及線粒體中，也分布于心肌細胞，基于ACE2 亦可表達于心臟［15］，OUDIT 等［16］已證實COVID-19 患者心肌組織中發現SARS-CoV-2 病毒，并出現明顯的心肌細胞損傷，結合AST 無伴隨ALT 改變，故考慮本組患者AST 升高主要由心肌細胞受損引起可能性大，并且自第1 周開始AST 逐漸下降，考慮為心肌細胞的恢復。LU 等［7］研究提示，SARS-CoV-2 可能同SARS-CoV 一樣，可以通過ACE2 作為受體進入體內，且WRAPP 等［17］研究證實，SARS-CoV-2 與受體的親和力較SARS-CoV 高10～20 倍，而臨床所見SARS 患者比COVID-19 患者有著更高的肝功能異常尤其是肝酶升高發生率。據童裕維等［18］報道，普通型SARS 患者ALT 升高率為64.8%，肝功能異常發生率為69.1%，但本研究提示，非重癥組COVID-19 患者ALT 均在正常范圍，該組TB 異常率為4.2%（10/236），考慮原因不排除與SARS-CoV 有其他共受體［19-20］。本研究對比了重癥組與非重癥組基線肝功能指標，發現重癥組ALT、AST 更高，同時重癥組炎癥指標SAA、CRP 顯著高于非重癥組，考慮病程早期SARS-CoV-2 病毒引起的炎癥反應，是引起COVID-19 患者肝細胞破壞的原因之一，盡管程度輕微（兩組ALT 及AST 中位數均在正常范圍）［21-22］。入組272例患者中，死亡1例，該患者入院時肝功能大致正常，病程第1 周TB、DB 緩慢升高，第2 周上述指標快速升高達TB 101.27 μmol/L、DB 93.28 μmol/L，GGT 輕度升高，其他肝酶指標ALT、AST 無明顯上升，結合凝血功能輕度異常，考慮該患者隨病情進展出現膽汁排泄異常，肝細胞大面積壞死支持點不足。

ALB 主要由肝臟合成，第1 周與基線比較明顯下降，考慮病毒感染急性期，大量ALB 消耗，不排除病毒因素、炎癥因素及機體缺血缺氧使肝細胞合成ALB 功能受到抑制，導致血白蛋白下降。GLB 自第2 周開始持續下降，GLB 由B 淋巴細胞產生，為血漿中的促炎癥蛋白組成，包括急性期蛋白和免疫球蛋白，GLB 水平的下降，一方面考慮機體炎癥反應的逐漸控制，促炎因子的減少；另一方面需要考慮與B 淋巴細胞下降有關，有報道稱，對于后者患者，應該適當補充丙種球蛋白來輔助患者維持體液免疫功能、緩解炎癥反應及改善患者臨床癥狀［23］。推薦劑量為靜脈輸注免疫球蛋白0.25～0.50 g/（kg·d），療程3～5 d［24］。

肝臟能夠合成凝血因子，故可以通過檢測外源性凝血功能評估肝臟的合成功能，因患者凝血情況同時受血小板數量、治療用藥、內源性凝血功能等因素影響，故需要客觀評估PT 指標［25］。本研究中提示凝血功能指標情況：PT 逐漸延長，且在重癥患者組，第2 周比基線PT 延長尤為明顯。COVID-19 患者第1 周凝血功能異常，可能與病毒直接影響相關，第2、3、4 周PT 延長，不排除與抗凝藥物使用、重癥患者進行體外膜肺氧合、多器官功能衰竭出現彌散性血管內凝血以及藥物副作用相關。

SARS-CoV-2 導致COVID-19 患者肝臟損害，實驗室指標方面，主要表現為TB、DB、ALB、ALT、AST 及PT 等的改變。治療COVID-19 患者過程，相對于ALT 及AST 等肝酶指標，更要關注TB、DB、PT值變化情況，及時發現重癥傾向患者，積極處理炎癥風暴、改善組織細胞缺血、缺氧環境，盡量避免使用或合用肝損傷藥物。比較非重癥組，重癥組基線GGT 及DB 值更高，考慮是SARS-CoV-2 導致COVID-19 患者膽管細胞損傷，但本研究中未發現GGT 隨病程進展上升的特點，可能與標本量不足有關。目前COVID-19 患者肝功能不全致病機理仍不十分明確，未來需要更大樣本的數據收集及更多的病理資料分析。