經眼動脈灌注化療治療視網膜母細胞瘤320例的臨床研究

夏杰軍 趙軍陽 范若思 劉珍銀 譚小云 姜華 張靖

視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，RB）是嬰幼兒最常見的眼內原發惡性腫瘤，發病率約為1/28 000～1/15 000[1]；中國每年新增RB病例約1 000例，約2/3的患兒在3歲前發病，無性別及種族差異[2]。傳統的治療包括眼球摘除、外照射、全身化療和局部治療（冷凍、溫熱療法、激光光凝、放射性核素）。在過去的十余年間，經眼動脈灌注化療為主的綜合治理手段已經逐漸成為治療RB的重要方法[3]。這種方法提高了對RB腫瘤的控制，大幅度提高了保眼率和降低了并發癥[4]。我們收集了2009年4月至2016年4月間在我科完成使用經眼動脈灌注化療患兒320例，現總結如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究回顧性了分析2009年4月至2016年4月，我科收治的符合以下納入和排除標準的患兒。納入標準：（1）術前經眼底檢查、眼部超聲、CT或MRI檢查，明確診斷為RB患兒，并根據視網膜母細胞瘤國際分期（international intraocular retinoblastoma classification，IIRC）對腫瘤進行分期。（2）在我科至少接受1次以上（intra-arterial chemotherapy，IAC）治療。（3）距離最后一次IAC 1年以上，且無需接受任何治療的患兒。排除標準：（1）診斷不明確，資料不完整，不愿意接受隨訪者。（2）術前檢查存在以下問題：①臨床高危因素，如眶蜂窩織炎、白內障；②影像學高危因素，如視神經增粗、MRI或CT增強掃描有強化；③眼球壁不完整。（3）患有其他嚴重的眼部疾病。（4）有嚴重系統性疾病包括肝腎功能異常，血常規及凝血功能異常以及先天心臟病患者及聽力障礙者等。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求；所有患者均獲知情同意。

根據所有病例的病案號查詢電子病歷，摘錄其相關流行病學信息；并通過電話隨訪、微信隨訪、短信隨訪、門診隨訪等方法獲取患兒資料。

二、IAC治療方法

采用美國GE Advantx LCV DSA設備。患兒取仰臥位、頭部正位，行全身麻醉后體位固定。常規消毒，行股動脈Seldinger穿刺插管，成功后置入4 F小兒血管鞘。注射肝素使患兒全身肝素化，體重＜10 kg者劑量為75 U/kg，體重＞10 kg者劑量為100 U/ kg。連接2套旁路生理鹽水加壓滴注系統，其中1套與導引導管連接，另1套與微導管連接。持續滴注調節，保證液體滴注速度為每分鐘15～30滴。用4 F超滑Cobra導管選擇性插入患兒患側頸內動脈。增強器轉至90°，頭顱影像呈側位，人工手推對比劑碘克沙醇（含碘320 mg/mL）進行頸內動脈造影（見圖1A）。眼動脈顯影后予以路標，用ev3微導絲引導1.7 F ev3 45微導管，行眼動脈超選擇性插管，造影確認微導管在眼動脈內且脈絡膜顯影清晰后，行眼動脈灌注化療（見圖1B）。30 min內完成眼動脈灌注化療，滴注速度為2 mL/min。術中如果經頸內動脈造影眼動脈顯影欠佳，則行同側腦膜中動脈造影，脈絡膜染色清晰，則可經腦膜中動脈途徑灌藥。治療過程中將頸內動脈-眼動脈途徑作為首選途徑，對于無法經該途徑實施動脈化療的病例則將頸外動脈-腦膜中動脈或球囊法作為替代途徑。術畢，撤管后拔出動脈鞘，壓迫穿刺點5～10 min至止血，用彈力膠布及紗塊加壓包扎。檢查穿刺側下肢皮膚溫度與足背動脈搏動大致正常后，可送返復蘇室。每間隔約4周重復一次IAC術，方法同前。更詳細步驟請參考張靖等著《視網膜母細胞瘤選擇性眼動脈化療技術中國專家共識》[5]。

三、統計學方法

應用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析。采用Kaplan-Meier法（KM法）繪制單變量生存曲線，描述患者累計保眼率和累計生存率情況，并對組間生存率進行Wilcoxon檢驗，將兩組比較中，差異有統計學意義的變量納入多因素 logistic 回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

圖1 典型病例

結 果

一、存活患兒數據

根據納入和排除標準，共307例（374只患眼）RB患兒存活，其中男184例，女123例；臨床首發癥狀主要為白瞳癥204人，斜視45人，視力下降30人，患眼紅腫22人，體檢發現6人。患兒IAC術后隨訪1～130個月，隨訪時間中位數40個月。見表1。

根據IIRC系統分期，A期1眼，B期23眼，C期25眼，D期258眼，E期67眼。術后284只眼瘤體局部形成鈣化斑塊穩定，總體保眼率為75.9%（284/374）。A期、B期、C期、D期、E期RB患者隨訪時間內保眼率分別為100%、95.7%、100%、80.6%、41.8%。

對性別、國際眼內RB腫瘤的分級、年齡、術前的治療史等因素與療效的關系進行單因素分析，發現僅臨床分期差別有統計學意義（Wilcoxon統計量，χ2=74，P＜0.001），認為不同分期的RB患兒保眼率有差別。生存函數曲線如圖2。

表1 RB存活患兒的一般資料

二、死亡數據

圖2 存活RB患兒保眼率生存分析

本研究中13例(13/320，4.0%) RB患兒在隨訪期內因疾病出現死亡。其中男11例，女2例；7例雙眼，8例單眼；A期3眼，B期1眼，C期2眼，D期11眼，E期3眼，平均死亡年齡35.7個月（13～82個月），無治療史7人，有治療史6人。D期死亡率（11/269，4.1%），E期死亡率（3/70，4.3%），死亡原因：顱內轉移11例，遠處轉移1例，三側性腫瘤1例；共有12例中斷和放棄治療；死亡距離最后一次IAC治療的平均時間為7.1個月（1～22個月），其中5例在眼球摘除后死亡。見表2。

討 論

經眼動脈灌注化學治療是將化療藥物通過微導管精準地注入眼動脈的一種介入放射學治療方法，又被稱為超選擇經眼動脈灌注化療術（selective ophthalmic artery infusion，SOAI）或眼動脈介入（ophthalmic artery chemotherapy，OAC），可以使大部分化療藥直接進入眼動脈，起到局部化療作用。研究發現該法到達眼球內的藥物濃度是通過靜脈治療的10倍，而使用這種方法時外周血液和組織中的藥物濃度則可以忽略不計，目前已成為治療眼內期RB的一線治療方法[6-7]。

RB的分期對于治療方法的選擇及治療療效非常重要[8]。眼內早期（A期、B期、C期）與晚期（D期、E期）的RB的患兒保眼率相差較大。不同研究報道中，早期RB患兒全身化療的保眼率為70%～100%，而晚期RB患兒的保眼率僅為20%～50%，明顯低于早期。Shields等[9]用化學減容聯合局部治療了249只眼，平均隨訪時間為6.2年，其成功率（未使用外放射治療和眼摘）為A期100%，B期93%，C期90%，D期47%，而E期全部進行了眼摘。Shields等另一報道，用化學減容聯合局部治療了64只E期眼，平均隨訪時間為5年，而成功率僅為25%[10]。

Gobin等[11]采用IAC治療95只RB患眼，共進行259次插管，平均每只眼手術次數為3.1次；大多數患者僅使用單藥美法侖，有治療史與無治療史2年內保眼率分別是81.7%和58.4%，其中20.0%的晚期和巨大腫瘤RB患眼仍然需要摘除眼球，11.4%的患者發生了顯著的白細胞減少，但是均無需輸注血制品。Shields 等[12]報道了隨訪長達5年結果：67例患兒共7只眼，其中原發病例保眼率為72%，繼發病例（曾接受化療）保眼率為62%。在原發病例中B期、C期保眼率達100%，D期為94%，E期為36%。同時在所有的病例中均未出現中風、癲癇、腫瘤轉移、死亡等嚴重并發癥。在本研究病例中IAC治療A期（n=1）、B期（n=23）、C期（n=25）、D期（n=258）、E期（n=67）RB患者隨訪時間內保眼率分別為100%、95.7%、100%、80.6%、41.8%。分析其中原因可能為對于IIRC E級及大量玻璃體種植轉移的患兒，單獨通過眼動脈介入化療常難以控制腫瘤復發及進展。由于玻璃體缺乏血供，化療藥物難以進入，玻璃體內殘存的腫瘤往往會導致復發及進展。綜合比較文獻，結合本研究結果可發現IAC治療RB較全身化療可明顯提高D期保眼率[13]。

表2 死亡患兒情況

目前眼球摘除主要用于治療失敗后的眼內晚期RB患兒[14]。眼球摘除原因為：（1）疾病進展，懷疑有視神經侵犯、前房侵犯、脈絡膜侵犯、鞏膜侵犯或眼外腫瘤；（2）玻璃體出血、玻璃體混濁等眼內腔不透明，掩蓋腫瘤真實狀態；（3）眼球癆。保眼治療相比于單純的眼球摘除治療，治療費用昂貴，需要家長有足夠的隨訪依從性、便利性、經濟能力和心理承受能力。

據報道，目前每年全世界接近3 001～3 376個患兒死于RB[15]。近年來發達國家通過開展常規眼科篩查，早期診斷治療，RB患兒5年生存率較高，而發展中國家RB患兒就診時間較晚，延誤早期治療時機，導致其病死率仍較高。在中國每年約有1 100個新發病例，分布在32個省內。楊華勝等[16]報道1997—2001年視網膜母細胞瘤的生存率和預后因素研究，RB患者在42個月后生存率穩定在78.72%，與同時代發達國家相比尚有一定的差距，當時影響我國RB生存率的因素可能是:就診時病情重，家長忽視患兒的白瞳癥，認為是正常現象，直至癥狀加重出現眼紅、眼痛才就診；忽視復診和中斷術后的輔助治療，盡管在出院時已交待家長，但有一部分家長是等待患兒已摘除的眼重新出現紅腫痛才來就診，一部分是因為已摘除一眼，而另一眼的病情未及時發現和治療而延誤診治。本研究中患兒生存率為96.0%，病例死亡率與發達國家相當，生存率與前述報道相比有了長足的進步。

綜上，經眼動脈灌注化療技術是一種安全有效的治療手段，能夠顯著提高RB患兒的保眼率，遠期效果亦良好。