不同血清尿酸水平與心血管疾病危險因素的相關性研究＊

施佳成 ，黃倩 ，沈艷明 ，江仁美 ，劉曉玲 ，王彩梅 ，于萍 ，唐敏娟 ，覃洋 ，奚春鳳 ，于健

（廣西壯族自治區桂林醫學院附屬醫院，1.內分泌科；2.檢驗科，桂林 541001）

隨著全球工業化、城市化，經濟的快速發展，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）已成為全球發病率、死亡率最高的疾病[1]。 目前CVD 在我國的發病人數逐年增加， 根據一項我國流行病學調查顯示，隨著人口老齡化、基數的增加，在2030 年每年新增心血管事件比例將達50%[2]。 高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）現在是一種臨床上比較常見的代謝性疾病， 其發生機制與人體內尿酸的生成與排泄失平衡有關，其也呈現年輕化、普遍化的趨勢[3]，已成為影響人體健康的重大代謝性疾病[4]。 現相當一部分研究證明， 高尿酸血癥不僅會導致痛風，更與心血管疾病如高血壓、冠心病密切相關，甚至是其獨立危險因素[5-7]。 故此研究主要分析血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平與 CVD 危險因素的相關性， 為提出相關的預防及干預措施提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 采用整體抽樣，選擇2017 年7 月-10 月桂林醫學院附屬醫院體檢部成年健康體檢者，其中排除嚴重肝腎功能損害、惡性腫瘤者及妊娠婦女，最終10286 例（18-93 歲）資料完整的體檢人群納入統計分析。 研究人群總體年齡（42.86±12.54）歲，其中男 5983 例，年齡（42.50±12.64）歲，女4303 例，年齡（43.36±12.38）歲。 分析 SUA 水平與CVD 危險因素的相關性。 在調查過程中均征得所有體檢者的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 ⑴一般情況：姓名、性別、年齡；⑵既往病史：高血壓、糖尿病、尿毒癥、腫瘤病史；⑶女性有無妊娠。

1.2.2 體格檢查 由經過專業培訓的體檢中心人員測量身高、體重（身高精確到0.1 cm，體重精確到0.1 kg），計算體重指數：體重指數（BMI）=體重（kg）/身高（m）2。 依據《中國高血壓防治指南 2018 年修訂版》的方法測量受試者靜息狀態下血壓，結果精確至1mmHg。

1.2.3 實驗室檢查 所有受試者均禁食10h 以上，體檢前一日低嘌呤飲食， 使用羅氏公司Cobas C501 全自動生化分析儀進行相關檢測：尿酸酶法檢測尿酸（UA），比色法檢測血尿素氮（BUN），苦味酸法檢測肌酐（Cr），速率法檢測天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT），葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FPG），甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶法檢測甘油三酯（TG），膽固醇氧化酶法檢測總膽固醇（TC），表面活性劑法檢測低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），磷鎢酸-鎂法檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

1.2.4 診斷標準 高尿酸血癥的診斷標準為男性≥420μmol/L，女性≥360μmol/L[8]。高空腹血糖的診斷標準參考為：清晨空腹血糖≥6.1mmol/L[9]。 高血壓的診斷標準為：收縮壓≥140mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg 或既往診斷高血壓，正在服用降壓藥者[10]。脂代謝異常的診斷標準：TC≥6.2mmol/L，LDL-C ≥4.1mmol/L，TG ≥2.3mmol/L或HDL-C＜1.0mmol/L， 滿足以上任意一項診斷為脂代謝異常[11]。 體重指數 BMI≥24(kg)/(m)2診斷為超重，BMI≥28（kg）/（m）2診斷為肥胖。

1.2.5 統計學處理 使用SPSS23.0 統計學軟件對數據進行整理和統計分析， 計數資料用n （%）表示，計量資料采用()表示。 連續變量采用單因素方差分析，并進行事后多重比較，對于方差齊的指標使用S-N-K 法進行事后多重比較， 對于方差不齊的指標使用Tamhane's T2 法進行事后多重比較。 危險因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。均以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人群的臨床特征 本研究HUA 患者共2 867例(男 2259 例,女 608 例),平均 SUA 水平（469.42±64.21）μmol/L，設為 HUA 組。 SUA 正常者 7 419 例（男 3 724 例， 女 3 695 例）， 平均 SUA 水平（311.54±61.02）μmol/L，設為對照組。 HUA 組年齡、收縮壓、舒張壓、BUN、Cr、FPG、BMI、AST、ALT、TG、TC、LDL-C 均高于對照組 （P＜0.01），HDL-C 低于對照組（P＜0.01），見表 1。

統計人群中男性平均SUA 水平(400.80±84.40)μmol/L，女性平均 SUA 水平（292.62±66.60）μmol/L，男性 SUA 水平高于女性（t=72.584, P＜0.01）。 進一步按照SUA 水平四分位進行分組， 分析發現隨著SUA 水平的升高， 男性和女性人群Q1-Q4 組中，年齡、收縮壓、舒張壓、Cr、FPG、BMI、AST、ALT、TG、TC、LDL-C、HDL-C 逐漸趨向異常 （見表 2、表3）。

2.2 SUA 水平與心血管疾病危險因素的相關性男性人群中，隨著SUA 水平的升高，其高血壓、脂代謝異常、超重或肥胖的患病率隨之升高，但高空腹血糖癥的患病率先降低后升高，呈“U”形分布；女性人群中，隨著SUA 水平的升高，其高空腹血糖癥、高血壓、脂代謝異常、超重或肥胖的患病率均逐漸增加。 男性Q4 組高空腹血糖癥、高血壓、脂代謝異常、 超重或肥胖的患病率分別為11.61%、26.35%、57.17%及76.65%， 女性Q4 組上述心血管危險因素患病率分別為11.43%、23.70%、32.25%及52.70%。

表1 HUA組與對照組生化指標比較（）

表1 HUA組與對照組生化指標比較（）

組別 例數(例) 年齡（歲） 收縮壓(mmHg) 舒張壓(mmHg) BUN(mmol/L)HUA 組對照組t 值P 值2 867 7 419--43.75±13.11 42.51±12.29 4.377 0.000 126±19 119±18 16.288 0.000 77±12 73±12 17.227 0.000 4.76±1.28 4.41±1.18 13.103 0.000 Cr(mol/L)85.87±18.17 73.18±14.71 36.631 0.000 FPG（mmol/L）5.44±1.03 5.32±1.14 5.017 0.000組別 BMI（kg/m2） AST（U/L） ALT（U/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L）HUA 組對照組t 值P 值25.85±3.41 23.40±4.18 33.398 0.000 21.78±8.58 18.91±7.09 15.984 0.000 28.46±18.23 19.96±13.48 22.666 0.000 2.05±1.39 1.35±0.99 24.555 0.000 4.78±0.86 4.54±0.83 12.460 0.000 LDL-C（mmol/L）3.21±0.81 2.98±0.79 13.179 0.000 HDL-C（mmol/L）1.16±0.30 1.34±0.34-27.561 0.000

表2 男性人群按照SUA水平分組的臨床資料比較[n(%),]

表2 男性人群按照SUA水平分組的臨床資料比較[n(%),]

注：與 Q1 比較：*P＜0.05，**P＜0.01；與 Q2 比較：#P＜0.05，##P＜0.01；與 Q3 比較：△P＜0.05，△△P＜0.01

組別 例數n（%） SUA 四分位間距(μmol/L) SUA(μmol/L) 年齡(歲) 收縮壓(mmHg)Q1 Q2 Q3 Q4 1 479(24.72)1 499(25.05)1 506(25.17)1 499(25.05)118~343.9 344～393.9 394～451.9 452～874 299.96±37.44 369.31±14.37 421.08±16.39 511.42±53.79 43.72±12.70 41.85±12.46**41.87±12.40**42.56±12.90*121±17 122±16*124±17**#127±18**##△△舒張壓(mmHg)74±11 75±12*77±12**##79±13**##△△BUN(mmol/L) Cr(mol/L)4.71±1.25 4.67±1.16 4.69±1.13 4.77±1.27 81.81±11.56 84.48±11.56**86.88±11.96**##91.57±16.11**##△△組別 體重指數(BMI) AST(U/L) ALT(U/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L)Q1 Q2 Q3 Q4 23.47±3.21 24.43±3.17**25.17±3.16**##26.41±3.41**##△△19.85±7.30 20.10±6.90 21.44±8.52**##22.65±8.50**##△△22.49±13.89 24.40±15.06**27.21±17.08**##31.41±18.81**##△△1.37±1.00 1.64±1.20**1.88±1.24**##2.24±1.49**##△△4.48±0.83 4.57±0.83**4.70±0.86**##4.75±0.82**##LDL-C(mmol/L)2.98±0.79 3.06±0.78**3.17±0.81**##3.18±0.79**##HDL-C(mmol/L) FPG(mmol/L)1.27±0.31 1.20±0.29**1.16±0.28**##1.10±0.27**##△△5.57±1.68 5.44±1.26 5.42±1.02*5.43±1.02*

表3 女性人群按照SUA水平分組的臨床資料比較[n(%)]

表3 女性人群按照SUA水平分組的臨床資料比較[n(%)]

注：與 Q1 比較：*P＜0.05，**P＜0.01；與 Q2 比較：#P＜0.05，##P＜0.01；與 Q3 比較：△P＜0.05，△△P＜0.01

組別 例數n（%） SUA 四分位間距(μmol/L) SUA(μmol/L) 年齡(歲) 收縮壓(mmHg)Q1 Q2 Q3 Q4 1 056(24.54)1 082(25.15)1 089(25.31)1 076(25.01)85.8～247.9 248～284.9 285～328.9 329～713 216.89±26.26 266.54±10.80 305.51±12.51 380.14±51.43 41.63±10.93 42.06±12.02 43.13±12.43*46.60±13.36**##△△114±17 115±18 118±19**##124±21**##△△舒張壓(mmHg)69±11 70±11 71±11**74±12**##△△BUN(mmol/L) Cr(mol/L)3.94±1.10 4.14±1.10**4.22±1.06**4.56±1.38**##△△60.21±8.06 62.63±8.25**63.64±8.48**#67.56±15.82**##△△組別 體重指數(BMI) AST(U/L) ALT(U/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L)Q1 Q2 Q3 Q4 21.97±2.68 22.33±2.77*23.20±3.02**##24.39±3.43**##△△16.93±5.71 17.23±6.04 18.00±7.13**#19.41±7.94**##△△14.25±8.86 15.10±9.00 16.75±10.33**##20.60±14.95**##△△1.01±0.68 1.08±0.66 1.21±0.79**##1.57±1.10**##△△4.41±0.78 4.49±0.81 4.62±0.84**##4.83±0.90**##△△LDL-C(mmol/L)2.76±0.73 2.86±0.75*3.02±0.80**##3.22±0.87**##△△HDL-C(mmol/L) FPG(mmol/L)1.51±0.33 1.48±0.33*1.43±0.33**##1.36±0.33**##△△5.10±0.74 5.16±0.70 5.17±0.72 5.39±1.00**##△△

多因素非條件Logistic 回歸分析顯示，男性和女性人群中，隨著HUA 水平升高，除男性的高空腹血糖外的各項心血管危險因素患病風險均明顯增高，其中Q4 組的患病風險最高。 在校正其他因素后，以Q1 組為參照組，女性Q4 組高空腹血糖患病率風險增高51.8%（OR=1.518, 95%CI 1.014-2.274）；男性和女性人群Q4 組的高血壓患病風險分別增加 68.2%（OR＝1.682，95%CI 1.372-2.062）和38.5%（OR＝1.385，95%CI 1.052-1.822）； 脂代謝異常的患病風險分別增加156%（OR＝2.564，95%CI 2.177-3.020） 和 186%（OR＝2.862，95%CI 2.228-3.678）；Q4 組超重或肥胖的患病風險男性增加246%（OR＝3.457，95% CI 2.922-3.020）， 女性增加192%（OR＝2.920，95% CI 2.401-3.553）。 見表 4。

3 討論

本次研究探討了桂林市部分體檢人群不同的血清尿酸水平與心血管疾病危險因素的相關性，結果表明，隨著SUA 水平的升高，男性及女性人群的體重指數、 收縮壓、 舒張壓、Cr、AST、ALT、TG、TC、LDL-C、FPG 均隨之升高，HDL-C 隨之降低。與Q1 相比，Q4 組男性和女性高血壓、 脂代謝異常和超重或肥胖的患病風險顯著增加。 男性人群高空腹血糖的患病率隨SUA 水平增高呈現 “U” 型分布，女性患病率隨SUA 水平升高而逐漸增加。

表4 研究人群的血尿酸水平與心血管疾病危險因素的相關性

既往大量研究表明，SUA 與心血管疾病危險因素及心血管疾病密切相關。 Qin 等[12]一項系統回顧及隊列研究的Meta 分析顯示，HUA 能增加高血壓患者發生心血管疾病及糖尿病的風險，HR 分別為 1.51（95% CI，1.13-2.03）和 1.84（95% CI，1.02-3.30）。 Kuwabara 等[13]對未接受高血壓或高尿酸血癥藥物治療的健康日本人群進行了橫斷面研究，結果發現每增加1mg 的血尿酸水平可使高血壓患病風險增加 20%（OR=1.2）。 Hayashino 等 [14] 發現SUA 是2 型糖尿病疾病進展的獨立危險因素，國內陳穎等[15]發現HUA 患者糖代謝紊亂的患病率顯著高于血尿酸正常者。 梅彩霞等[16]研究發現，HUA患病率及SUA 水平與BMI 呈正相關。 另有研究顯示，LDL-C、TG、TC、載脂蛋白-B 水平、甘油三酯與HDL-C 的比率以及載脂蛋白B 與載脂蛋白AI 的比率與血清尿酸水平呈顯著正相關， 而與HDL-C則呈負相關[17]。 近期的一項隊列研究表明，SUA 水平是代謝綜合征的獨立預測因子， 即使校正了男性和女性生理差異在內的多個相關混雜因素后，該結論仍然成立[18]。

SUA 與心血管疾病危險因素及心血管疾病相互作用的機制可能通過胰島素抵抗及影響血管內皮、 血流流變等途徑發揮作用。 相關研究報道[19]，HUA 與胰島素抵抗的發生密切相關， 高尿酸可通過抑制胰島素信號傳導，并引起內皮源性NO 生物利用度與內皮功能降低進而誘導胰島素抵抗，介導2 型糖尿病、糖代謝紊亂的發生，同時胰島素抵抗引起的高胰島素血癥進一步促進尿酸重吸收，導致HUA， 兩者互為因果， 介導心血管疾病的發生。 但研究中男性的SUA 水平與高空腹血糖血患病率呈“U”型，考慮可能與高FPG 導致腎小球濾過率增加，促進尿酸排泄有關，與國內相關研究報道相符[20]。 本研究中發現隨著SUA 升高，血脂代謝異常、 超重或肥胖的患病率及體重指數均呈升高趨勢，而肥胖、血脂代謝紊亂均為代謝綜合征的組分之一，代謝綜合征的病理生理基礎是胰島素抵抗，故HUA 可能通過上述機制引起胰島素抵抗，升高脂肪分解水平，引起高脂血癥和瘦素、脂聯素等生物活性物質的釋放，促進尿酸的合成及重吸收，繼而互相影響[21]。 此外，HUA 可通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統導致人體血管收縮以及內皮細胞損傷、 血管內皮平滑肌細胞增生導致高血壓的發生， 而長期高血壓引起的腎臟損害及利尿劑的使用又可升高SUA 水平，兩者之間形成惡性循環[22]，本研究同樣發現SUA 是高血壓的危險因素。可見，SUA 與心血管疾病危險因素的相關的機制較為復雜， 是以胰島素抵抗為中心的一系列機制共同作用介導心血管疾病的發生。

綜上所述， 本研究在成年健康體檢人群中發現，SUA 水平的增高與心血管疾病危險因素密切相關。但本研究為橫斷面研究，無法證實SUA 水平與心血管疾病的因果關系， 需要進一步的前瞻性隊列研究加以證實。 但是SUA 作為臨床上常用且簡單的生化指標， 可以成為心血管疾病預測的一種標志， 因此醫護人員應及早關注血清尿酸水平及高尿酸血癥，及時地采取預防及干預措施。