丘腦底核腦深部電刺激對改善中晚期帕金森病患者癥狀及藥物用量的短期隨訪研究＊

張建中，萬登峰，姜星星，梁愛軍，習斌，周朝陽

（江西省人民醫院神經外科，南昌 330006）

帕金森病（parkinson's disease，PD）是中老年人群中常見的神經變性疾病， 典型的運動癥狀以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態異常為主要臨床特征，嚴重影響PD 患者的生活質量[1]。丘腦底核腦深部電刺激術 （deep brain stimulation of subthalamic nucleus，STN-DBS）對改善運動癥狀療效顯著，鑒于其可調節性和安全、有效的特點，相較于其他治療手段更具有優勢， 目前已成為治療中晚期PD 的較好選擇[2,3]。 帕金森非運動癥狀(non motor symptoms of Parkinson's disease，PD-NMS）包括疲勞、抑郁、焦慮、睡眠障礙、便秘、膀胱等自主神經功能障礙、感覺障礙等[1]。 帕金森病丘腦底核腦深部電刺激術術后運動癥狀改善效果明確，但對凍結步態、軸線癥狀和非運動癥狀的改善存在不確定性[4,5]。 有研究發現帕金森病行STN-DBS 術后常有淡漠、精神異常、頭暈以及言語流暢性下降等非運動癥狀加重情況，也有研究認為STN-DBS 術后非運動癥狀（non motor symptoms，NMS）無明顯變化[6,7]。 STN-DBS 對帕金森病非運動癥狀是否有影響？手術后患者運動癥狀的程度如何？ 左旋多巴等效劑量有無下降？本研究回顧性分析江西省人民醫院行STN-DBS 手術治療的15 例中晚期帕金森病患者，評估手術療療效，為以后的臨床治療提供參考，提高腦深部電刺激的臨床手術療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集江西省人民醫院神經外科2017 年 1 月-2019 年 1 月行雙側 STN-DBS 治療的原發性帕金森病患者資料。 手術患者納入標準參照2012 年帕金森病腦深部電刺激療法專家共識[8]。 排除標準：帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；既往有嚴重腦外傷、腦炎或腦瘤等顱腦病變，影響電極植入者；有嚴重心、肝、腎等疾病、出凝血時間異常不能耐受手術者； 有嚴重躁狂等精神類疾病者。

1.2 術前準備和評估 ⑴術前MRI 檢查：術前行頭部磁共振檢查 （SIEMENS MAGNETOM Skyra 3.0T），掃描序列：3D T1，定位時軸位一定要與ACPC 線（前連合后緣中點至后連合前緣中點的連線）平行，采集次數1-2 次；軸位T2 采集3 次；冠位T2采集3 次。 掃描要求： 所有序列其視場角(field angle of view，FOV)為 250×250，矩陣：256×256 或512×512，零層間距，層厚 3D T1 為 1mm（掃描的范圍從顱頂至顱底），T2 為2mm （以丘腦底核為中心，包括杏仁核及扣帶回，盡可能層數多）。 ⑵手術路徑規劃：拷貝磁共振DICOM 接口數據，導入醫科達或者博依萊立體定向手術計劃系統， 做術前計劃路徑時務必避開腦溝、腦室和血管。 ⑶左旋多巴沖擊試驗： 根據文獻報道使用左旋多巴等效劑量(1evodopa equivalent dose，LED)[9]的 1.5 倍進行，使用帕金森綜合評分量表運動功能評分（UPDRSIII 評分）進行評估，然后在 30min、1h、2h、3h 分別進行1 次UPDRS-III 評分,計算帕金森患者運動功能的最大改善率 [最大改善率=(服藥前基線評分-服藥后最低評分)/服藥前基線評分×100%]。 采用2位評分者得分的平均數作為受試者復方左旋多巴沖擊試驗的最大改善率， 改善≥30%考慮手術治療。 ⑷認知和精神測試： 簡易智力狀況檢查法（mini-mentalstateexamination,MMSE），測驗成績與文化水平密切相關； 蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA 量表）， 用來對認知功能障礙進行快速篩查的評定； 漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）評定抑郁狀態； 漢密爾頓焦慮量表 （hamilton anxiety scale，HAMA）用于焦慮程度劃分。⑸神經外科手術常規評估：血常規、凝血功能、肝腎功能、心電圖、胸片、營養狀態評估等。

1.3 術前、術后采集數據 ⑴術前采集患者清晨藥物關期UPDRS III 總分值，藥物開期UPDRS III 總分值，每日左旋多巴等效劑量，左旋多巴沖擊試驗起效時間，持續時間，術前 MMSE、MoCA、HAMD、HAMA 評分。 ⑵術后1 年采集患者開機+未服用帕金森病藥物UPDRS III 總分值， 開機+服用帕金森病藥物UPDRS III 總分值， 每日左旋多巴等效劑量， 左旋多巴起效時間， 持續時間， 術后MMSE、MoCA、HAMD、HAMA 評分。

1.4 立體定向手術流程 顱內電極植入在局麻下進行，脈沖發生器植入階段采用靜脈全身麻醉，具體流程同文獻報道[10]。 圖1：部分手術相關圖片。

圖1 (A-B)術前計劃，C術后電極與術前計劃對比，(D-E)術中電極植入照片，F術后頭顱CT，電極在位，無出血及顱內積氣等表現

1.5 術后管理 術后按普通神經外科全麻術后常規護理，監測血壓、心率等，麻醉蘇醒后給與美多巴（當日當次左旋多巴等效劑量）藥物口服，如吞咽困難給與鼻飼喂藥，術后1 天復查頭顱CT 常規進流質，術后3 天切口換藥，可下床活動正常飲食,術后5 天出院，術后1 個月開機并個性化程控。

1.6 統計學分析 應用SPSS 23.0 軟件對數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，兩組數據組間比較采用t 檢驗， 以P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患者資料 共納入15 例患者， 其中男9例，女 6 例，年齡 48-72 歲，平均年齡(53.2±6.5)歲，病程(7.47±3.45)年，術前 H-Y 分級(3.1±0.9)級。

2.2 運動癥狀改善情況 15 例患者術前關期UPDRS III 總分值（49.8±10.2）分，開期 UPDRS III總分值（31.6±10.8）分，術后 1 年開機狀態+停藥UPDRS III 總分值（32.8±12.5）分，術后 1 年開機狀態+用藥 UPDRS III 總分值（22.4±9.6）分。結果顯示術后1 年開機狀態+用藥UPDRS III 總分值顯著高于其他組，差異具有統計學意義，說明腦深部電刺激聯合藥物治療可以更好的改善帕金森病患者的運動癥狀。 術后1 年開機狀態+停藥狀態下運動改善可以獲得和術前最佳用藥狀態相同的結果，提示單純使用腦深部電刺激同樣可以改善帕金森病患者的運動癥狀（表1，表2）。

表1 UPDRS-III總分值

表2 UPDRSIII評分改善情況（）

表2 UPDRSIII評分改善情況（）

分期 N UPDRS III 總分值術前關期術前開期P術前關期術后1 年開機+停藥P術前關期術后1 年開機+用藥P術前開期術后1 年開機+停藥P術前開期術后1 年開機+用藥P術后1 年開機+停藥術后1 年開機+用藥P 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 49.8±10.2 31.6±10.8＜0.05 49.8±10.2 32.8±12.5＜0.05 49.8±10.2 22.4±9.6＜0.05 31.6±10.8 32.8±12.5＞0.05 31.6±10.8 22.4±9.6＜0.05 32.8±12.5 22.4±9.6＜0.05

2.3 左旋多巴效應時間 術前給予美多巴進行急性左旋多巴沖擊試驗，起效時間為（50.2±7.4）min，有效時間為（153. 4±42.6）min。 術后 12 個月，在開機情況下，服用美多巴后起效時間縮短為（17.3±4.7）min，有效時間延長為（190.2±60.8）min。結果顯示與術前相比， 術后1 年開機狀態左旋多巴起效時間明顯縮短，有效時間延長，差異具有統計學意義， 提示雙側丘腦底核腦深部電刺激可以改善藥物的療效（表3）。

表3 左旋多巴效應時間（）

表3 左旋多巴效應時間（）

分期 N 時間(min)術前起效時間術后起效時間P術前有效時間術后有效時間P 15 15 15 15 50.2±7.4 17.3±4.7＜0.05 153. 4±42.6 190.2±60.8＜0.05

2.4 左旋多巴日等效劑量 術前日左旋多巴等效總劑量為（820.8±210.6）mg，術后 1 年日左旋多巴等效總劑量為 (440.6±150.2)mg， 差異有統計學意義。結果表明術后1 年較術前左旋多巴日等效劑量明顯減少，差異具有統計學意義，提示雙側丘腦底核腦深部電刺激可以減少帕金森病藥物的使用量（表 4）。

表4 左旋多巴日等效劑量（）

表4 左旋多巴日等效劑量（）

分期 N Mg術前日等效劑量術后日等效劑量P 15 15 820.8±210.6 440.6±150.2＜0.05

2.5 術后認知情緒功能的影響 MMSE 術前為(26.6±1.8)分，術后(27.1±1.6)分；MoCA 術前(24.5±3.8)分，術后(25.4±4.2)分；HAMD 術前為(15.6±5.8)分，術后(17.1±4.6)分；HAMA 術前 (14.7±8.8)分，術后(12.1±9.6)分。 術前術后比較未見明顯差異，提示本研究雙側丘腦底核腦深部電刺激對患者認知情緒功能未有明顯的影響（表5）。

3 討論

在眾多運動障礙性疾病、慢性疼痛、癲癇等功能神經外科領域， 立體定向技術廣泛應用于腦深部電刺激植入術中，腦深部電刺激具有可逆性、可調節性的優勢， 不同疾病可以采用不同的參數組合。 帕金森病是常見的中老年神經變性疾病，可通過藥物、手術等方式干預，帕金森病主要表現為運動癥狀和非運動癥狀， 對于內科治療困難的帕金森病患者，深部腦電刺激（DBS）是主要的治療方式，DBS 不破壞神經核團，避免了因核團破壞而引起的嚴重并發癥，術后可通過調整參數控制癥狀，廣泛應用于治療中晚期帕金森病[11，12]。 此外，運用中醫傳統運動訓練如簡化24 式太極拳對于改善患者的平衡功能亦有一定效果[13]。

表5 認知情緒功能的影響（）

表5 認知情緒功能的影響（）

分期 N 評分前MMSE術后MMSE P術前MoCA術后MoCA P術前HAMD術后HAMD P術前HAMA術后HAMA P 15 15 15 15 15 15 15 15 26.6±1.8 27.1±1.6＞0.05 24.5±3.8 25.4±4.2＞0.05 15.6±5.8 17.1±4.6＞0.05 14.7±8.8 12.1±9.6＞0.05

腦深部電刺激改善帕金森病的運動功能得到普遍認可,有研究發現雙側丘腦底核深部腦電刺激術后開機癥狀明顯改善,在基線基礎震顫評分左右側分別提高31.5%和14.2%，強直評分左右側分別提高17.3%和14.2%，運動遲緩評分左右側肢體分別提高 20.6%和 11.5%[14]。 雙側 STN-DBS 能明顯改善帕金森病患者的運動癥狀,使帕金森病患者術后運動評分平均改善，生活質量改善[15,16]。本研究發現15 例患者術后1 年開機并用藥狀態下的UPDR S III 總分值明顯高于術前狀態， 差異具有統計學意義,術后1 年開機并停藥狀態下也能達到術前用藥情況下的最佳運動狀態,證明丘腦底核深部腦電刺激術可以很好的改善帕金森病的運動狀態，提高患者生活質量。 DBS 對帕金森病運動癥狀的改善有效且持久, 一項術后隨訪研究指出，STN-DBS對患者運動癥狀的改善可長期有效,其中對震顫和僵硬改善效果最好[17]，因為本組研究開機時間較短只有1 年,長期的運動癥狀改善需進一步隨訪。

帕金森病臨床表現復雜,長期服用多巴胺能藥物療效減退現象普遍,主要表現為起效時間延長和左旋多巴日等效劑量增大,并且有異動癥等并發癥出現[18,19]。 本研究顯示STN-DBS 能顯著減少帕金森病藥物的使用，術后帕金森病藥物（主要為美多巴）起效時間明顯縮短，持續時間延長。 DBS 手術后減少藥量及藥效變化的機制尚不明確,可能是隨著患者病情進展，藥物反應性變差，藥物的治療劑量進行性增大， 隨之而來的副總用也增多，而STN-DBS 可以有效降低肌張力, 與藥物產生協同作用，從而使藥物有效治療量減少，藥物副作用也隨之減少[20]，本研究發現開機狀態下聯合小劑量左旋多巴可以最大程度改善患者的運動癥狀,與文獻報道相似[21]。 有研究表明，STN-DBS 可能通過直接刺激存活黑質-紋狀體神經元來促進多巴胺的釋放[22]。有研究者應用微量透析法和伏安法等分析技術, 發現STN-DBS 可以明顯提升黑質等區域細胞外多巴胺水平,同時引起6-0HDA 大鼠模型的紋狀體多巴胺釋放增加[23]。雖然在許多動物模型中觀察到了多巴胺釋放增加,但是在人體中的研究并不完全支持STN-DBS 導致多巴胺釋放的假說[24]。 腦深部刺激對左旋多巴反應的影響對評價手術的療效和研究其作用機制十分重要， 特別是以怎樣的機制和多巴胺能藥物共同緩解帕金森病的癥狀以及是否影響帕金森病的進程， 多巴胺轉運體可以無創研究術前術后腦功能的變化，DAT 顯像可用于STN-DBS 治療晚期PD 和運動癥狀波動的機制探討[25]，但是作用機制尚不明顯，有待進一步研究。

帕金森非運動癥狀（PD-NMS）是帕金森病目前研究的熱點之一，NMS 包括疲勞、抑郁、焦慮、睡眠障礙、便秘、膀胱等自主神經功能障礙、感覺障礙等。 丘腦底核腦深部電刺激術（STN-DBS）術后對非運動癥狀的改善存在不確定性， 術后常有淡漠、精神異常、頭暈以及言語流暢性下降等非運動癥狀[26,27]。DBS 對抑郁癥的影響研究結果差異很大,有研究認為，DBS 加重部分患者焦慮抑郁癥狀[28]，也有報道發現DBS 可短期改善患者包括抑郁等非運動癥狀，但隨后癥狀常回到術前水平[29]。PD 患者常出現過分擔心，緊張、害怕，甚至感到心悸、胸悶等焦慮癥狀。 有文獻報道，采用多種不同類型評估表評估長期療效，STN-DBS 術后焦慮癥狀都得到明顯改善[30]。 本研究發現患者術后1 年焦慮、抑郁癥狀未有明顯變化。 未發現DBS 后抑郁癥狀加重的情況，可能與樣本量小、刺激時間短以及排除嚴重焦慮及抑郁患者有關。

短期隨訪研究發現， 腦深部電刺激術可以改善中重度帕金森病患者的運動癥狀和生活質量，能顯著減少帕金森病藥物的使用， 術后帕金森病藥物（主要為美多巴）起效時間明顯縮短，持續時間延長，但手術對認知、情緒、焦慮、抑郁癥狀等無明顯影響,對帕金森病的部分非運動癥狀改善存在不確定，其長期效果尚需要長時期隨訪研究驗證。