血栓彈力圖評估重度膿毒癥患者凝血功能及低分子肝素應用的指導價值分析＊

徐亞軍，李成理，鐘慧，熊寒露，黃磊

（江西省新余鋼鐵集團有限公司中心醫院，新余 33800）

重度膿毒癥是臨床常見的急危重癥， 患者可因機體炎癥反應與凝血機制失衡而導致發生彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）,最終造成凝血功能異常和紊亂，增加患者嚴重出血風險及形成深靜脈血栓等并發癥，進而增加臨床救治的難度和患者的死亡率， 不利于患者預后[1,2]。 因此，臨床盡早發現與診斷凝血功能異常情況， 并及時采取預防和治療措施對于重度膿毒癥患者預后與生命健康具有重要臨床意義。既往臨床多采用常規凝血指標評估重度膿毒癥患者的凝血功能情況， 但其不能全面動態地反映凝血或纖溶過程，導致診斷效能不佳[3]。 血栓彈力圖（thromboelastography, TEG） 能動態反映血塊形成到纖維蛋白溶解的整個過程， 對重癥感染患者凝血功能的全面評估具有較好的應用價值。 低分子肝素具有較強的抗血栓能力和良好安全性， 常用于臨床凝血功能障礙患者的抗凝治療[4]。 基于此，本研究利用TEG 評估重度膿毒癥患者凝血功能及低分子肝素的應用效果， 探討其在重度膿毒癥患者凝血功能及低分子肝素應用中的指導價值，以期為臨床凝血功能障礙的治療提供一些理論參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院于2018 年1 月-2020 年1 月收治的重度膿毒癥確診患者60 例作為研究對象。 其中男 32 例，女 28 例，年齡 43-69 歲，平均年齡（57.63±5.79）歲。 納入標準：⑴符合 2001 年美國危重病醫學會的重度膿毒癥相關診斷標準[5]；⑵年齡＞18 歲、且確診后治療時間不少于1 周者；⑶急性生理與慢性健康評分（APACHEII 評分）超過15分者。 排除標準：⑴精神異常、溝通障礙患者；⑵先天性凝血功能異?；颊?；⑶存在既往血栓、出血性疾病史者；⑷合并惡性腫瘤、免疫性疾病、急性心腦血管疾病者。 此次研究在醫學倫理委員會審批通過的情況下開始實施，患者均自愿配合研究。 將入組的60 例患者隨機分為觀察組和對照組，30例/組。 觀察組中男 14 例，女 16 例，平均年齡（56.24±5.58）歲；對照組中男 18 例，女 12 例，平均年齡（56.61±5.72）歲；兩組性別、年齡等一般資料比較無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 按照重度膿毒癥治療指南，兩組患者均進行早期目標導向性治療。 包括液體復蘇，入ICU3h 內使用廣譜抗生素，預防應激性潰瘍，血糖控制，臟器支持及基礎病因等各方面治療。 患者凝血功能異常時給予低分子肝素治療，經皮下注射0.4ml（3800IU 抗凝血因子 Xa）低分子肝素，1 次/d。其中對照組在血常規指標的血小板（blood platelet,PLT）小于 80×109/L，或 24h 內下降≥30%時開始使用， 在 PLT 大于 120×109/L 或部分凝血活酶時間（APTT）延長超過3s 時停用低分子肝素；觀察組在TEG 指標的凝血反應時間（R 時間）小于5min 時開始使用，以R 值>10min 時停用低分子肝素。兩組均通過電話及門診形式隨訪28d，每7d 隨訪一次。

1.3 觀察指標

1.3.1 常規凝血功能及血常規指標 所有患者均在入院后、入院1d、2d、3d，采集患者靜脈血測定常規凝血功能指標凝血酶時間 （thrombin time, TT）、凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶時間 （activated partial thromboplastin time,APTT）和纖維蛋白原（Fibrinogen, FIB），以及 D-二聚體（D-Dimer, D-D）和血常規的 PLT 指標。 TT、PT、APTT、FIB 和 D-D 均采用 PUN-2048 A 型全自動血凝儀及配套試劑進行檢測，其中TT、PT、APTT采用凝固法，FIB 和D-D 采用免疫比濁法，PLT 采用日立7600 型全自動生化分析儀進行測定。 以上指標的正常參考值[6]分別為：APTT：27.6-34.3s，TT：10.3-16.6s，PT：9.9-12.8s，FIB：2.0-4.0g/L，DD：＜1.5mg/L；PLT：100-300×109/L。

1.3.2 TEG 指標 所有患者均在入院后、 入院1d、2d、3d,采集患者靜脈血采用 TEG5000 型 TEG 分析儀檢測R 時間、血塊生成時間（K 時間）、血塊生成率（α 角）和血塊強度（MA）。 TEG 指標的正常參考值[7]分別為：R 時間：5-10min，K 值：1-3min，α 角：53-72°，MA 值：50-70mm。

1.3.3 低分子肝素使用情況 分別依據兩組使用低分子肝素的方法，記錄其入院后低分子肝素的總使用時間、24h 內使用率和總使用率。

1.3.4 28d 生存率、DIC 發生率和 ICU 住院時間分別于治低分子肝素治療后，分別統計兩組患者的ICU 住院時間、DIC 發生率和28d 內生存和死亡情況。 其中DIC 的診斷標準參照2008 年JAAM 評分系統制定的標準[8]， 以總評分超過5 分即診斷為DIC。

1.4 統計學處理 采用SPSS22.0 軟件對實驗數據進行分析和處理， 計數指標用率表示， 采用χ2檢驗；計量指標采用“”表示，采用兩獨立樣本t 檢驗，呈線性相關的連續變量數據采用Pearson 進行相關性分析， 均以P＜0.05 提示為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 重度膿毒癥患者入院后常規凝血功能指標、D-D 和 PLT 水平 60 例患者入院后 3d 內的 TT、PT、APTT、FIB 和 PLT 值均接近或處于正常范圍之內，但入院后3d 內D-D 水平均高于正常值。 見表1。

2.2 重度膿毒癥患者入院后不同時間的TEG 指標檢測結果 60 例患者入院后3d 內經TEG 檢測的結果顯示，R 時間、K 值、α 角和 MA 值均接近或處于正常范圍之內。 見表2。

2.3 TEG 指標與D-D、PLT 和常規凝血功能指標的相關性 相關性分析結果顯示，重癥膿毒癥患者的 TEG 指標 R 時間、K 值分別與 D-D、TT、PT 和APTT 呈正相關性（P＜0.05），與 PLT 和 FIB 呈負相關性 （P＜0.05）；α 角和 MA 值分別與 D-D、TT、PT和 APTT 呈負相關性（P＜0.05），與 PLT 和 FIB 呈正相關性（P＜0.05）。 見表 3。

表1 重度膿毒癥患者入院后常規凝血功能指標、D-D和PLT水平（n=60）

表2 重度膿毒癥患者入院后不同時間的TEG指標檢測結果(n=60)

表3 TEG指標與D-D、PLT和常規凝血功能指標的相關性

2.4 兩組低分子肝素使用情況對比 依據PLT 和TEG 指標檢測情況,觀察組患者在入院后使用低分子肝素的時間比對照組更短（P＜0.05）；觀察組低分子肝素總使用率與對照組沒有明顯差異（P＞0.05），但觀察組24h 內使用率明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.5 兩組使用低分子肝素后預后情況對比 經隨訪28d 后， 觀察組的ICU 住院時間和DIC 發生率比對照組更低（P＜0.05），28d 生存率比對照組更高（P＜0.05）。 見表 5。

表4 兩組低分子肝素使用情況比較

表5 兩組使用低分子肝素后預后情況比較

3 討論

膿毒癥是由于感染所引起的全身炎癥反應綜合征， 是臨床重癥監護室比較多發的一種急危重癥。 膿毒癥患者發病后隨著病情的進展，可出現組織灌注不良和身體多器官功能障礙,導致發展成為重度膿毒癥[9]。有學者在文獻中指出[10]，重度膿毒癥患者大多伴有凝血功能障礙,可造成血栓形成、DIC發生率增加等,可進一步增加患者死亡和殘疾的風險，嚴重威脅其生命健康。 因此，早期評估重癥膿毒癥患者凝血功能并及時給予抗凝治療就顯得十分有必要。 不少學者指出[11]，TEG 對于全面檢測患者凝血狀態與功能具有較好的敏感度和特異度，且可用于評估低分子肝素的抗凝治療療效,在重癥膿毒癥患者的臨床應用中具有一定的研究價值。

本研究結果顯示，60 例患者入院后3d 內的常規凝血功能指標（TT、PT、APTT）、PLT 值和 TEG 指標均接近或處于正常范圍之內，但入院后3d 內DD 水平均高于正常值，表明本研究患者經凝血指標檢測并及時予以目標導向性治療和低分子肝素抗凝治療使患者凝血功能總體處于正常狀態。 D-D是纖溶系統中交聯纖維蛋白經纖溶酶降解的分解產物， 其水平增加提示機體存在繼發性纖溶亢進或處于低凝狀態[12]。 本研究60 例重癥膿毒癥患者的D-D 水平稍高于正常值， 表明患者體內凝血系統激活和纖溶系統均處于被激活狀態， 患者可能出現繼發性纖溶亢進導致凝血功能異常， 但患者常規凝血功能指標均趨于正常， 由此也可以看出依靠檢測常規凝血功能指標以評估患者凝血功能的應用價值有限。

本研究相關性分析結果顯示， 重癥膿毒癥患者的 TEG 指標 R 時間、K 值分別與 D-D、TT、PT和APTT 呈正相關性， 與PLT 和FIB 呈負相關性；α 角和 MA 值分別與 D-D、TT、PT 和 APTT 呈負相關性，與PLT 和FIB 呈正相關性，提示TEG 指標與常規凝血功能指標之間存在較高的相關性， 這與王希龍等[13]研究結果較為一致。 TT、PT 和 APTT 是檢測凝血功能的常規指標， 其時間越短表明機體的凝血功能越強， 可預示血栓性疾病和血液的高凝狀態[14]，但 TT、PT 和 APTT 的檢測結果僅能反映出某一個片段或過程的凝血過程， 對患者整體的凝血功能不能全面、較好地反映出來，因而具有一定的局限性。 D-D 的水平升高可反映出機體的凝血因子的過度消耗和纖溶亢進狀態， 單獨評價凝血功能價值不高；FIB 是血漿中具有較高含量的凝血因子， 其與PLT 水平升高可反映血液凝血因子和血小濃度， 對提示血小板聚集反應和凝血功能活性增強[15]。TEG 則是一種可以監測凝血過程中血塊的黏彈性變化的圖形顯示方法， 能全面反映凝血形成的整個過程[16]。 其中R 時間和K 值能夠表征血塊形成速率， 二者值越大， 表明血塊形成越快；MA 值可反映纖維蛋白和血小板之間的綜合作用，與α 角的值越高可提示血塊形成時間長、強度弱[17]。 因而，R 時間和 K 值具表現出與 D-D、TT、PT和APTT 指標的正相關關系，與PLT 和FIB 得到負相關關系， 而α 角和MA 值與常規凝血功能指標的相關性則與R 時間、K 值相反，提示TEG 指標可動態、全面地檢測患者血小板、凝血因子、纖維蛋白原等在凝血過程的相互作用， 反映機體凝血功能， 對評估重度膿毒癥患者凝血功能具有可觀的指導價值， 并可依據患者凝血狀態指導抗凝藥物的使用時機。

研究表明，TEG 指標的 R 時間和MA 值對膿毒癥患者的預后具有較好的預測價值[18]。本研究結果顯示，兩組患者經低分子肝素治療后，觀察組使用低分子肝素的時間比對照組更短， 且24h 內使用率明顯高于對照組；并且，經隨訪28d 后，觀察組的ICU 住院時間和DIC 發生率比對照組更低，28d 生存率比對照組更高，表明觀察組較好的預后效果。 由于對照組依據的PLT 值只能顯示部分時間內的血小板濃度情況， 觀察組依據的R 時間可正確、直觀地檢測整個機體的凝血狀態，能幫助發現重癥膿毒癥患者早期血液高凝狀態， 盡早予以低分子肝素治療， 因而使觀察組患者24h 低分子肝素使用率高于對照組， 且減少了DIC 等不良時間的發生，有利于疾病康復，減少ICU 住院時間，并增加28d 生存率。 因此，TEG 檢測對于臨床重癥膿毒癥患者低分子肝素的使用具有一定的指導作用和應用價值。

綜上所述， 重癥膿毒癥患者TEG 指標與常規凝血功能指標相關性較好， 依據其R 值指導應用低分子肝素相比于PLT 值可減少ICU 住院時間和DIC 發生情況，提高患者 28d 生存率。 TEG 指標的檢測對于重癥膿毒癥患者凝血功能和低分子肝素的應用具有一定的指導作用和應用價值。