硼替佐米對多發性骨髓瘤患者化療的安全性及預后影響

楊水秀，曾麟

（江西省人民醫院腫瘤科，南昌 330006）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一種起源于骨髓的惡性漿細胞瘤,其特征為骨髓中克隆性漿細胞浸潤及血漿或尿液中單克隆異常蛋白。它屬于臨床較為常見的原發性漿細胞惡性腫瘤，發病率高，其具有廣泛溶骨性損害的臨床特點，患者會出現骨破壞、感染、貧血、腎功能損傷等癥狀，嚴重則誘發心力衰竭、感染性疾病等，威脅患者的生命安全[1]。目前臨床尚無方法治愈多發性骨髓瘤,治療的首要目標是控制疾病、 實現持續緩解以及改善生活質量等。 多采用聯合化療緩解疾病，常規藥物聯合化療方案的中位生存期為3 至4 年，療效尚未達到預期效果。 美國國家綜合癌癥網多發性骨髓瘤診療指南及中國多發性骨髓瘤診治指南已經將硼替佐米歸為多發性骨髓瘤治療的一線藥品,將該藥物應用于聯合化療方案中能提高患者的總體緩解率，改善患者預后，療效理想[2]。 我院對多發性骨髓瘤患者應用硼替佐米治療,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 此次研究的對象為2019 年7 月-2020 年4 月期間我院收治的32 例多發性骨髓瘤患者。 納入標準：與《血液病診斷及療效標準》[3]中的多發性骨髓瘤診斷標準相符，經骨髓X 線、免疫球蛋白等檢查確診者；均告知患者本次研究情況，患者同意簽署知情書；未使用過硼替佐米；無硼替佐米禁忌癥者。 排除標準：合并其他腫瘤者；治療依從性極低者。 其中，男17 例，女15 例；年齡41-74（59.84±6.80）歲；疾病類型分類：IgG 型有 10 例，IgA 型有 8 例，IgD 型有 5 例，輕鏈型有 9 例。 本院倫理委員會已同意開展此次研究。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 32 例患者均采用 VRD 方案，患者進行化療時，均予以保肝、護胃、止吐等處理。 硼替佐米治療，即給予1.0-1.3mg/m2的硼替佐米（正大天晴藥業集團股份有限公司， 國藥準字H20204018，規格：2.5mg）行靜脈推注，于患者化療療程的第 1、4、8、11d 進行，28d 為一個療程。 來那度胺25mg d1-28 每晚口服。 地塞米松20mg（重慶萊美藥業股份有限公司， 國藥準字H20052448，規格：1mg）行靜脈滴注，于患者化療療程的d1-2，4-5，8-9，11-12 進行，28d 為一個療程。 化療一個療程后，進行療效評估，查血常規、肝腎功能及DKK1及RANK 水平， 了解患者精神、 癥狀及不良反應等，治療有效的患者給予第二個療程 VRD 方案化療。

1.2.2 治療前后DKK1 及RANK 水平的檢測方法取肝素抗凝外周血標本 3ml，24h 內分離血清，-80℃凍存。 采用酶聯免疫吸附試驗（Elisa 法）檢測血清 DKK1 及RANKL 水平。 Elisa 試劑盒購自武漢華美生物有限公司 （CUSABIO）， 應用 Promega GloMax 發光檢測儀進行 Elisa 結果讀取和分析，均嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3 觀察指標 比較治療前后的Dickkopf1（DKK1）、核因子 KB 受體活化因子配體（RANKL）水平和治療后的不良反應發生率（血小板減少、外周神經病變、腸道反應、感染）。 總體緩解率：根據《中國多發性骨髓瘤診治指南 （2017 年修訂）》[4]中相關指標評定。 完全緩解：病灶完全消失，未出現新病灶，檢測腫瘤標志物結果為正常，維持時間大于4 周，尿、血等各指標轉陰，持續時間大于6 周，且骨髓內漿細胞水平低于5%， 臨床表現正常；部分緩解：病灶減少幅度大于30%，血漿M 蛋白水平降低50%以上、尿M 蛋白水平降低90%以上，維持時間大于4 周；穩定：病灶減少幅度不顯著，病情無加重，血漿M 蛋白、尿M 蛋白水平介于部分緩解和進展之間；進展：病灶惡化或出現新的病灶，血漿M 蛋白、尿M 蛋白水平均上升25%以上。 總體緩解率為完全緩解率、部分緩解率之和。

1.4 統計學處理 通過SPSS19.0 統計學軟件包處理所有數據，用計數資料（%)表示不良反應發生率、總體緩解率，用計量資料（）表示 DKK1、RANKL 水平，若P＜0.05 則差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后的DKK1、RANKL 水平 與治療前相比,治療后 DKK1、RANKL 水平顯著降低（P＜0.05）。見表1。

表1 對比兩組的DKK1、RANKL水平（）

表1 對比兩組的DKK1、RANKL水平（）

注：與本組干預前相比，#P＜0.05

例數13.259＜0.0001 32 t P RANKL治療前 治療后759.49±151.47 128.65±50.69# 163.77±37.49 62.64±21.36#22.342＜0.0001 DKK1治療前 治療后

2.2 不良反應發生情況 治療后，不良反應發生情況：血小板減少4 例，周圍神經病變6 例，胃腸道反應2 例，感染3 例，不良反應發生率為46.875%。

2.3 總體緩解率 完全緩解21 例，部分緩解7 例，穩定3 例，進展1 例，總體緩解率為87.5%。

3 討論

多發性骨髓瘤患者如果得不到及時的化療，生存期約為6 個月。 阿霉素、長春新堿、地塞米松聯合化療方案是臨床常用的治療方法， 但完全緩解率低、不良反應大、藥物起效慢、預后較差。

MM 溶骨性病變的發生主要由于破骨細胞活性增強和成骨細胞活性減弱所致。 DKK1 是 Wnt信號拮抗劑，抑制骨髓基質細胞向成骨分化，降低成骨細胞的活性，阻斷成骨細胞分化，直接影響成骨細胞的生長發育。 在多發性骨髓瘤中，骨髓瘤細胞通過直接分泌破骨細胞激活因子， 間接刺激骨髓基質細胞分泌RANKL、 激活素等促進破骨細胞分化，并通過降低骨保護素（OPG）、提高DKK1 表達等抑制成骨細胞分化。

此次研究結果顯示， 硼替佐米治療后DKK1、RANKL 水平顯著降低（P＜0.05），這說明將硼替佐米應用至多發性骨髓瘤患者化療中， 能降低患者的DKK1、RANKL 水平，促進骨細胞生長。因DKK1能拮抗Wnt 信號，而Wnt 信號在人體骨骼、造血系統中， 以及維持內環境穩定中均有著無可取代的作用[5]。 所以DKK1 水平升高會抑制患者的正常骨細胞生長、分裂、發育，降低正常骨細胞活性。 因RANKL 可促進破骨細胞生長、分化、增殖以及抑制其凋亡，所以DKK1、RANKL 水平越高便表示患者的骨溶性損傷越嚴重， 骨質破壞導致的骨損害程度能反映MM 患者骨髓瘤細胞的數量及相關病情的變化[7]。 硼替佐米藥物進入人體后可激活正常骨細胞分化， 全面抑制破骨細胞分裂， 降低DKK1、RANKL 水平，重塑骨質，使其恢復正常，治療效果較好[6]。 起效快，安全性高，耐受性好[8]，對患者生存期的延長、預后的改善有促進作用[9]。

此次研究結果還顯示， 硼替佐米能夠快速抑制破骨細胞、腫瘤細胞的繁衍，阻斷腫瘤細胞生存通路，促使其凋亡。 同時，硼替佐米還能破壞腫瘤基質和腫瘤細胞之間的粘附， 阻礙血管新生細胞因子的表達，減少患者的毒性應激反應，提高藥物的敏感性，進一步提升療效，改善患者的預后[10]。黃磊[11]學者在相關研究中也有指出，多發性骨髓瘤患者使用以硼替佐米為主聯合化療方案治療， 總緩解率為87.5%，與本次研究結果相符。 需要注意的是，硼替佐米增加外周神經病變13.1%和血小板減少的發生風險， 并未顯著增加其它不良反應的發生風險[12]，因此在患者治療期間給予適當的營養神經處理或升血小板等，減少患者的痛苦，避免不良反應加重病情，影響患者預后。

硼替佐米（bortezomib）是一種蛋白酶抑制劑，具有可逆性，主要作用于26s 蛋白酶體的類糜蛋白酶活性位點和類半胱天冬酶活性位點而抑制蛋白酶活性，水解內源核因子（NF-kB），從而顯著降低患者體內的DKK1、RANKL 水平， 促進骨細胞繁衍、生殖、發育，減少患者白介素合成與分泌，抑制腫瘤生長、擴散和血管生成[13]。