育齡期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估及來氟米特對(duì)其的影響＊

張娜

（江西省人民醫(yī)院二部內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科，南昌 330006）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病，是造成人類喪失勞動(dòng)力和致殘的主要原因之一。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可發(fā)生在任何年齡，80%的患者發(fā)病于35-50 歲，女性患者約3 倍于男性。 臨床中可以發(fā)現(xiàn)， 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者會(huì)出現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能下降，這多與使用雷公藤制劑等藥物相關(guān)，但是，部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎女性患者雖未使用損害性腺的免疫抑制劑，但發(fā)病以后卻出現(xiàn)月經(jīng)量少、月經(jīng)后期等表現(xiàn)[1]。 目前國內(nèi)外關(guān)于育齡期女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者性腺功能及卵巢生殖功能的研究極少，本研究以育齡期女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為觀察對(duì)象，研究此類患者的性腺生殖功能特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 所有病人來源于 2017 年 1 月-2018 年12 月江西省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院部，共入組40 位類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者，平均年齡(38.51±11.66)歲。 納入標(biāo)準(zhǔn)：女性，年齡 18-50 歲；月經(jīng)周期正常，暫無生育要求，同意在試驗(yàn)期間避孕；子宮及附件超聲未探及明顯異常；類風(fēng)濕診斷標(biāo)準(zhǔn)照2010 年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)。 所有對(duì)象均記錄年齡、身高、體重、月經(jīng)初潮年齡、 行經(jīng)史、 生育史、 哺乳史、 吸煙史，行DAS28 評(píng)分，并告知在月經(jīng)期2-5d（卵泡期）行婦科相關(guān)檢驗(yàn)。入選類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的藥物治療標(biāo)準(zhǔn)：新發(fā)類風(fēng)關(guān)病人未用過DMARDs 類藥治療；未服用避孕藥或其他性激素藥物。 合并用藥規(guī)定：如果受試患者疼痛劇烈半年忍受，僅限于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥。對(duì)照組40 例，隨機(jī)選取我院體檢中心體檢的人群，與RA 患者匹配，無類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其他自身免疫學(xué)疾病，無妊娠、感染及重要臟器功能衰竭。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他的風(fēng)濕病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、皮肌炎等；合并嚴(yán)重心肝肺腎等臟器功能損害；合并骨髓造血障礙、粒缺、嚴(yán)重心律失常、胃十二指腸潰瘍活動(dòng)期；妊娠或哺乳期婦女；正在服用糖皮質(zhì)激素類藥物且研究期間需要增加量者；曾經(jīng)對(duì)試驗(yàn)藥物等過敏者。

1.3 研究方法 所有患者入院后次日抽血檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目包括： ⑴性激素水平： 包括卵泡雌激素（FSH）、黃體生成素 （LH）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL），計(jì)算 FSH/LH。 ⑵抗苗勒氏管激素（AMH）。常規(guī)項(xiàng)目：C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF），白介素-6(IL-6)。 子宮及附件超聲檢查：首先常規(guī)使用二維超聲觀察子宮和雙側(cè)卵巢的形態(tài)。 記錄直徑 2-10mm 的竇卵泡數(shù)目（AFC）。 在排除禁忌癥后， 所有患者均使用來氟米特治療，6 個(gè)月后復(fù)查上述指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以()表示，正態(tài)分布的兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的兩組間比較采用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料采用百分位數(shù)表示，組間比較采用 χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA 組患者與正常對(duì)照組比較 RA 組PRL 為(77.35±50.11)ng/ml，正常對(duì)照組 PRL 值為(15.56±7.25)ng/ml，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。RA 組 AMH 值為(1.31±0.38)ng/ml，低于正常對(duì)照組 AMH 值（1.52±0.36)ng/ml，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 RA 組與正常對(duì)照組相比，兩者FSH、LH、E2 無差異， 但其 FSH/LH 比值 （1.75±0.37vs1.43±0.25,P<0.05）高于正常對(duì)照組。 RA 組竇卵泡數(shù)目（AFC）與正常對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。 見表 1。

2.2 RA 組使用來氟米特 （LEF） 前后的指標(biāo)比較RA 病人使用來氟米特后， 其PRL 明顯下降（77.35±50.11vs18.76±10.88,P<0.01）。RA 組患者使用來氟米特前后比較，兩者的 AMH、FSH、LH、E2、FSH/LH 比值以及AFC 數(shù)目無明顯差異，而且月經(jīng)周期無明顯改變（P>0.05）。RA 病人使用來氟米特后，其血沉、CRP、DAS28 水平、IL-6 水平明顯下降 （P<0.01）。 RA 病人使用來氟米特前，其 RF 為(136.46±88.28)，使用藥物后將至(86.57±45.22)，兩者比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。 見表 2。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是臨床上最常見的風(fēng)濕免疫性疾病之一，女性發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性。 與正常女性患者相比，RA 患者不孕的幾率明顯升高[2]。

卵巢儲(chǔ)備功能在臨床上常常用于評(píng)估女性卵巢功能以及生殖能力， 它是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量和質(zhì)量的能力[3]。 目前評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)主要有年齡、基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素、抗苗勒管激素(AMH)、竇卵泡數(shù)目（AFC）等[4]。 卵巢早衰（POF）和卵巢儲(chǔ)備功能下降（DOR）的病因迄今并不明了。 既往的研究報(bào)道認(rèn)為卵巢儲(chǔ)備功能下降可能與遺傳因素、促性腺激素及其受體異常、自身免疫性相關(guān)損傷，放療、化療、手術(shù)、感染等引起卵巢破壞性因素等有關(guān)[5]。

表1 RA組與正常對(duì)照組比較

表2 來氟米特（LEF）使用前與使用后比較

AMH 屬于一種糖蛋白， 來源于轉(zhuǎn)化生長因子β 家族。 其主要由竇前卵泡及小竇卵泡分泌，對(duì)卵泡的募集和生長起抑制作用[6]。 女性在胎兒時(shí)期已經(jīng)開始分泌AMH， 隨著年齡的不斷增長，AMH 分泌逐漸增加， 在青春期達(dá)到高峰， 隨后呈下降趨勢(shì)， 且其表達(dá)與年齡呈負(fù)相關(guān)， 到了絕經(jīng)期AMH幾乎檢測(cè)不出。 目前已有許多研究表明AMH 是一個(gè)理想的評(píng)估卵巢反應(yīng)性的指標(biāo)[7]。 既往有研究[8]發(fā)現(xiàn)AMH 不隨女性月經(jīng)周期而變化，是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的一個(gè)良好指標(biāo)。

本研究將育齡期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者與同年齡段健康體檢人群對(duì)比發(fā)現(xiàn)，RA 組的AMH 明顯低于正常人群。 血性激素水平，特別是FSH/LH也是評(píng)估卵巢反應(yīng)性的一項(xiàng)重要指標(biāo)。 正常女性隨著年齡增大，卵巢功能逐漸減退，對(duì)FSH 的抑制作用降低，導(dǎo)致FSH 分泌增多。卵巢功能減退早期FSH 升高不明顯，F(xiàn)SH 升高較 LH 升高早， 導(dǎo)致FSH/LH 比值增大。 我們的研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的FSH、LH、E2 數(shù)值比較無明顯差異， 但 RA 組患者的FSH/LH 比值明顯高于正常對(duì)照組。 竇卵泡[9]是成熟卵泡的前體，其發(fā)育到一定程度時(shí)，顆粒細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生卵泡液從而形成卵泡腔，因此，在卵泡早期行超聲檢查，可見直徑2-10mm 的基礎(chǔ)竇卵泡，其數(shù)目（AFC） 對(duì)卵巢反應(yīng)性及儲(chǔ)備功能具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。有研究[10]應(yīng)用ROC 分析工具評(píng)估AFC、FSH 對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)價(jià)值， 發(fā)現(xiàn)AFC 的減少伴隨著卵泡數(shù)量及質(zhì)量明顯降低。 我們同樣對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者AFC 與正常人群做了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩組之間比較并無明顯差異。 分析其原因，可能與患者之前并未使用過免疫抑制劑治療有關(guān)。 結(jié)合兩組研究對(duì)象AMH 和FSH/LH 比值及 AFC 的比較，我們發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的卵巢儲(chǔ)備功能下降，卵巢反應(yīng)性降低，因此更易出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、不孕、流產(chǎn)等情況。 而這些結(jié)果也與我們對(duì)兩組患者月經(jīng)周期規(guī)律性的記錄相符合。

來氟米特是臨床常用的DMARDs 藥物之一。來氟米特口服后在體內(nèi)迅速打開異噁唑環(huán)轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726。 長期的臨床應(yīng)用證明，來氟米特能夠有效的控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎， 而我們的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)， 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用來氟米特半年后， 其血沉、CRP、DAS28、RF 均有明顯下降，且具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 但目前關(guān)于來氟米特對(duì)患者卵巢儲(chǔ)備功能及性腺軸的影響的研究較少。 在使用來氟米特治療育齡期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者半年后， 我們發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的月經(jīng)周期較使用前并沒有明顯的變化， 且AMH、AFC、性激素水平以及FSH/LH 與使用前比較也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 我們分析其原因，可能與來氟米特使用時(shí)間過短有關(guān)。

但我們的研究發(fā)現(xiàn)， 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的泌乳素（PRL）水平在使用來氟米特半年后明顯下降。催乳素亦屬于促炎激素，有研究[11]表明PRL 能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活動(dòng)及免疫細(xì)胞T 細(xì)胞的增殖。 在淋巴細(xì)胞上，PRL 可誘導(dǎo)lL-2 細(xì)胞表面受體增殖并介導(dǎo)多種生長因子的表達(dá)。 在免疫系統(tǒng)T、B 淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞上均存在有PRL 的高親和力受體；此外，PRL 能夠增強(qiáng)關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增殖。 曾有研究在臨床中使用溴隱亭可抑制催乳素的產(chǎn)生，進(jìn)而緩解RA 的關(guān)節(jié)炎癥[12,13]。 這些研究結(jié)果均表明PRL 參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的免疫調(diào)節(jié)， 且與其病情活動(dòng)密切相關(guān)[14]。 因此在本實(shí)驗(yàn)中，來氟米特能夠很好的降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病情活動(dòng)度從而降低PRL。

因?yàn)檠芯繒r(shí)間較短， 本研究并不能全面地反映來氟米特對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者卵巢儲(chǔ)備功能及性腺軸的影響。 我們將繼續(xù)隨訪，同時(shí)，還將從分子途徑等更深層次了解分析藥物對(duì)患者卵巢功能的影響。