小兒腺病毒肺炎預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

曾祥妮，李嵐，陳強(qiáng)，朱曉華，吳愛民，胡次浪

（江西省兒童醫(yī)院呼吸科，南昌 330006）

腺病毒肺炎是兒童社區(qū)獲得性肺炎常見肺炎之一，易遺留慢性氣道和肺疾病，是目前造成嬰幼兒肺炎死亡和致殘的重要原因之一[1]。 其原因不僅與病毒本身較強(qiáng)的致病力有關(guān)， 還可能與腺病毒肺炎的管理方面面臨的許多挑戰(zhàn)有關(guān)。 除了控制和預(yù)防兒童腺病毒感染的發(fā)生外[2]，早期確定腺病毒肺炎患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素， 有助于優(yōu)先處理預(yù)后不確定的患者，盡可能增加他們的療效，減少預(yù)后不良的發(fā)生。 國(guó)內(nèi)目前對(duì)腺病毒肺炎引起預(yù)后不良病例的研究及后續(xù)隨訪較少，2018 年底開始我院診治的腺病毒肺炎較前幾年有明顯上升趨勢(shì)。 本研究通過回顧性分析腺病毒肺炎患兒的臨床資料和隨訪資料， 旨在探討患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，為臨床提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2019 年1 月-2019 年10 月我科收治的151 例呼吸道腺病毒肺炎患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡 28d-14 歲，性別不限;⑵入選患兒均經(jīng)呼吸道深部分泌物免疫熒光技術(shù)測(cè)定腺病毒抗原陽性和/或腺病毒PCR 陽性者；同時(shí)符合兒童肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華兒科呼吸學(xué)組制定的 《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2013 修訂）》[4];⑶提供完整的臨床資料；⑷出院患兒隨訪半年。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴失訪患兒；⑵缺乏重要資料，無法完成統(tǒng)計(jì)分析者。 根據(jù)患兒臨床轉(zhuǎn)歸分為預(yù)后良好組（82 例）和預(yù)后不良組（69 例），其中預(yù)后不良組死亡13 例，加重31 例，出現(xiàn)后遺癥25 例，后遺癥中閉塞性細(xì)支氣管炎25 例，其他后遺癥患兒0 例。

1.2 病原體標(biāo)本采集及病史資料收集 所有患兒于入院后24h 內(nèi)進(jìn)行標(biāo)本采集。由專業(yè)培訓(xùn)過的護(hù)士用生理鹽水清潔口腔后，采用負(fù)壓無菌吸痰管吸取呼吸道深部分泌物，行呼吸道7 種病毒免疫熒光法檢測(cè)，并行細(xì)菌和真菌培養(yǎng)。 部分患兒完善肺炎支原體PCR 檢查， 同時(shí)全部患兒均抽血行肺炎支原體血清學(xué)抗體檢測(cè)、血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白酶（A）SAA、肝腎心功能檢查，部分患兒完善降鈣素原（PCT）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、胸部影像學(xué)、纖維支氣管鏡及心臟彩超檢查。 并詳細(xì)詢問患兒的既往史（包括是否早產(chǎn)、伴隨疾病、手術(shù)史、貧血等資料），觀察上述資料與預(yù)后不良的相關(guān)性。

1.3 治療方法 根據(jù)指南給予隔離、降溫、霧化、排痰、呼吸支持等對(duì)癥治療，及時(shí)糾正水電解質(zhì)紊亂、心力衰竭等；必要的肝腎功能保護(hù)，繼發(fā)細(xì)菌感染的患兒給予相應(yīng)的抗生素治療，抗病毒治療給予丙種球蛋白(國(guó)藥 準(zhǔn)字S19993012，江西博雅)，必要時(shí)輔以中藥治療。

1.4 療效判斷 在患兒離院時(shí),對(duì)治療效果[5]進(jìn)行判斷:患兒癥狀、體征消失為臨床治愈,明顯改善為臨床好轉(zhuǎn)，此2 種記為預(yù)后良好;以下3 種情況標(biāo)記為預(yù)后不良：⑴患兒癥狀、體征改善不明顯或加重甚至死亡;⑵患兒病情無好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)院或簽字放棄治療出院;⑶隨訪出院時(shí)間3 個(gè)月以上的患兒出現(xiàn)后遺癥（包括閉塞性細(xì)支氣管炎、單側(cè)透明肺、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)纖維化等），此3 種記為預(yù)后不良。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。 計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn); 危險(xiǎn)因素確定采用Logistic回歸分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腺病毒肺炎患兒一般情況 151 例患兒中，男101 例,女 50 例，男女比例為 2.02:1。年齡<2 歲 105例(69.54%)，3-5 歲 35 例(23.18%)，≥6 歲 11 例(7.29%)。 患有先心病 14 例(9.3%)，反復(fù)肺炎患兒 42例(27.8%)，發(fā)熱時(shí)間大于 2 周 36 例(23.8%)。

151 例腺病毒肺炎患兒中，其呼吸道分泌物及血清共檢出除腺病毒外的103 例混合感染病原，其中細(xì)菌14 例(13.6%)，合并兩種以上細(xì)菌3 例(2.9%)，檢出病菌17 株，其中流感嗜血桿菌5 株，肺炎鏈球菌6 株，金黃色葡萄球菌2 株，其他4 株；合并其他病毒類30 例(29.1%)，其中合并兩種病毒8 例(7.7%)，檢出病毒株 32 株，其中流感病毒 3 株，副流感病毒3 型9 株，巨細(xì)胞病毒8 株，EB 病毒4株，呼吸道合胞病毒6 株，其他病毒2 株；合并不典型病原59 例(57.3%),其中合并支原體感染37 例(35.9%)，衣原體感染 7 例(6.8%)，軍團(tuán)菌感染 9 例(8.7%)，2 種以上混合感染 6 例(5.8%)；合并真菌感染 3 例(2.9%)。

151 例腺病毒肺炎患兒出現(xiàn)2 種以上并發(fā)癥38 例(25.2%),其中呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥最多見,共有12 6 例(83.4%),主要是肺不張 24 例(15.9%)、肺實(shí)變31 例(20.5%)、3 葉以上受累 55 例(36.4%)、合并胸腔積液/胸膜改變16 例(10.6%);其他肺外并發(fā)癥分別是電解質(zhì)紊亂81 例(53.6%)、合并神經(jīng)系統(tǒng)損害31 例(20.5%)、合并消化系統(tǒng)損害 32 例(21.2%)。

2.2 影響預(yù)后不良組患兒的單因素分析 單因素分析顯示預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患兒在年齡≤2 歲，有先心病或反復(fù)肺炎病史，發(fā)熱時(shí)間>2 周，血檢提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）>15×109/ L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)>28U/L、乳酸脫氫酶（LDH）>500U/L，合并其他病毒感染，影像學(xué)合并肺不張、3 肺葉以上受累、肺實(shí)變、胸腔積液/胸膜改變，并發(fā)癥≥2種因素方面相比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05);預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患兒在性別、 免疫功能低下（血 IgG 水平）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）>30g/L、合并細(xì)菌感染、 合并非典型病原等因素方面不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 （見表 1）

2.3 影響預(yù)后不良患兒的多因素分析 對(duì)單因素分析P<0.05 的自變量進(jìn)行賦值：以預(yù)后(不良=1,良好=0)為因變量，以年齡≤2 歲(是=1，否=0)、先心病(是=1,否=0)、反復(fù)肺炎(是=1,否=0)、發(fā)熱時(shí)間>2 周(是=1,否=0),白 細(xì)胞 計(jì)數(shù)>15×109/L(是=1,否=0)、CKMB>28U/L(是=1，否=0)、乳酸脫氫酶（LDH）>500U/L(是=1，否=0)、合并其他病毒感染(是=1,否=0)、肺不張(是=1，否=0)、3 葉以上受累(是=1,否=0)、肺實(shí)變(是=1，否=0)、胸腔積液/胸膜改變(是=1,否=0)、≥2 系統(tǒng)受累(是=1，否=0)為自變量進(jìn)行二分類多因素 Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示年齡≦2 歲，并發(fā)癥≥2 種是腺病毒肺炎預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素 (見表 2）。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患兒臨床特征

3 討論

腺病毒1953 年由Rowe 等首次發(fā)現(xiàn)， 目前已發(fā)現(xiàn)至少90 個(gè)基因型， 分為A-G 共7 個(gè)亞屬，不同型別HADV 的組織嗜性、致病力、流行地區(qū)等特性不同。 吳澤剛等研究發(fā)現(xiàn)2013 年和 2014 年HADV 在武漢地區(qū)春夏流行趨勢(shì)明顯[6]，而我省近年春冬季節(jié)多見， 與呼吸道感染相關(guān)的HADV 主要 有 B 亞 屬 （HADV-3、7、11、14、16、21、50、55型），C 亞屬 （HADV-1、2、5、6/57 型） 和 E 亞屬（HADV-4 型）。 Bauer 等[7]用免疫印跡法檢測(cè)人群中腺病毒不同亞組抗體結(jié)果顯示人群中B 亞屬抗體陽性者所占比例最低(僅18%)，提示人們對(duì)腺病毒B 亞屬的免疫力普遍偏低， 這可能是3、7 型感染率高且病情相對(duì)較重的主要原因之一。 2019 年安徽省確認(rèn)了一例由家庭傳播的人腺病毒55 型(HAdV-55)引起的致命急性呼吸道疾病，計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示嚴(yán)重肺炎， 因此平時(shí)需注意高度傳染性的HAdV-55[8]。本研究是選用直接免疫熒光技術(shù)作為腺病毒感染的判定標(biāo)準(zhǔn)， 不足之處是未能進(jìn)行腺病毒分型檢測(cè)， 未能提供更準(zhǔn)確的病原學(xué)結(jié)果。 HADV 感染也是導(dǎo)致小兒死亡和出現(xiàn)后遺癥的重要因素，約14%-60%的HADV 感染肺炎會(huì)遺留不同程度的肺后遺癥[9]，因此引起醫(yī)護(hù)人員及患兒家屬的高度重視。 青海省有學(xué)者研究表示腺病毒肺炎引起預(yù)后不良的患兒約占18.5%[10]，而本次研究占45.7%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他學(xué)者研究（25.27%）[11]。分析認(rèn)為：⑴由于腺病毒肺炎容易出現(xiàn)后遺癥，為了更好的預(yù)防及判斷后遺癥的發(fā)生， 為臨床提供依據(jù)， 本研究將出院后隨訪發(fā)生后遺癥的患兒病例數(shù)歸為預(yù)后不良組中做統(tǒng)計(jì)分析， 增加了病例數(shù)量；⑵失訪病例可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。 以上2 點(diǎn)可能解釋了差異， 但同時(shí)表明后遺癥患者在預(yù)后不良組中占有重要比例，在以后的研究中，將隨訪工作納入研究中會(huì)為臨床提供指導(dǎo)意義。

表2 腺病毒肺炎預(yù)后不良的Logistic回歸分析

腺病毒肺炎的發(fā)生與年齡密切相關(guān)， 有學(xué)者報(bào)道2 歲以下嬰幼兒患腺病毒肺炎的可能性更大（超過80%）[12,13]。 本研究結(jié)果顯示腺病毒肺炎患兒年齡多≤2 歲，約占69.5%，而且是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果一致，可能與嬰幼兒免疫功能尚未完善， 體內(nèi)缺乏針對(duì)腺病毒的特異抗體有一定關(guān)系。 國(guó)外有學(xué)者對(duì)免疫功能中IgG2 水平做了研究分析， 發(fā)現(xiàn)IgG2<301 mg/dL 的社區(qū)獲得性肺炎患者預(yù)后差，死亡風(fēng)險(xiǎn)高[14]。 目前由于我院IgG 分類的檢驗(yàn)項(xiàng)目在呼吸疾病運(yùn)用尚少，因此本研究主要對(duì)體液免疫功能中的IgG 水平做了相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析， 發(fā)現(xiàn)IgG 低下在兩組中并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能受標(biāo)本收集的時(shí)間、患兒的病程等因素的影響，對(duì)于IgG 分類的檢驗(yàn)項(xiàng)目也是我們以后在臨床中作中需要進(jìn)一步運(yùn)用及研究的方向。 有先心病及既往反復(fù)肺炎的患兒在預(yù)后不良組所占比例更高，而且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，先心病患兒可能長(zhǎng)期存在慢性心功能不全，在發(fā)生肺部感染時(shí)，心肺負(fù)荷增加，極易出現(xiàn)呼吸衰竭、心力衰竭，而最終死亡。經(jīng)常反復(fù)肺炎的患兒，肺功能勢(shì)必受到一定影響，當(dāng)發(fā)生腺病毒肺炎時(shí)，再次影響肺功能，最終影響預(yù)后，所以，當(dāng)有先心病、反復(fù)肺炎等基礎(chǔ)疾病的患兒發(fā)生腺病毒肺炎時(shí)，我們應(yīng)提高警惕，在積極救治的同時(shí)，還要與家屬做好溝通工作，加強(qiáng)預(yù)防及宣教，謹(jǐn)防預(yù)后不良事件的發(fā)生。 本研究中嬰幼兒發(fā)熱時(shí)間>2 周在兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 也是引起預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素， 發(fā)熱時(shí)間的延長(zhǎng)勢(shì)延長(zhǎng)必住院治療時(shí)間，而且重癥患者病情進(jìn)展較快，因此，應(yīng)盡早住院治療。

心肌酶屬于胞漿酶,小兒肺炎時(shí)由于不同程度的缺氧及病原體毒素的作用，使肺組織發(fā)生炎癥，引起血清心肌酶的釋放而增高,同時(shí)肺動(dòng)脈壓力增高，右心室后負(fù)荷增加而致心功能下降，這也可能是使心肌酶譜異常的原因之一。 我院實(shí)驗(yàn)室常測(cè)定心肌酶譜有血清磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶等。 本研究中,CKMB>28uU/L、乳酸脫氫酶（LDH）>500U/L 在兩組比較中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明心肌酶譜異常也是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。李春枝、莫偉等[15,16]研究結(jié)果顯示小兒肺炎臨床表現(xiàn)愈重, 心肌酶譜異常就愈明顯。 溫成波等研究表明呼吸道感染患兒的血清LDH 的升高可提示感染的嚴(yán)重程度[17],說明心肌酶譜異常可以作為判斷腺病毒肺炎預(yù)后不良及嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)，而且呈一定相關(guān)性。 白細(xì)胞計(jì)數(shù)臨床感染最常見的檢測(cè)指標(biāo),在血液系統(tǒng)疾病及感染等多種疾病中可異常,對(duì)腺病毒肺炎的患兒的預(yù)后也有一定指導(dǎo)意義,因此在臨床中我們要綜合分析。

HADV 肺炎易發(fā)生繼發(fā)感染, 混合感染使得HADV 的臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜。 蘇州地區(qū)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)混合感染率為59.3%，其中合并支原體與合并細(xì)菌的感染率高[18]。 本研究表示混合感染率為68.3%，其中合并其他病毒感染率為19.9%，主要有副流感3 病毒，巨細(xì)胞病毒、合胞病毒等；合并細(xì)菌的感染率為9.3%，主要有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等；合并不典型病原的感染率為39.1%，主要為肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)菌等。 本研究中合并不典型病原與合并其他病毒的感染率高，與蘇州學(xué)者研究結(jié)果不一致，可能與地區(qū)不同有關(guān)。本研究對(duì)兩組合并不同病原的患兒做了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組合并其他病毒檢出率（50.0%）較預(yù)后良好組（9.3%）高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究顯示呼吸道病毒的混合感染在2歲以下的HAdV 感染兒童中常見[19]；Derrar 研究發(fā)現(xiàn)急性下呼吸道感染病毒感染的發(fā)生率很高[20]，與本研究有一定的相似之處；胡限[21]分析了8 例死亡病例，發(fā)現(xiàn)4 例合并副流感病毒(PIV)-3 感染，推測(cè)PIV-3 可能為重癥腺病毒肺炎死亡的危險(xiǎn)因素,本文13 例死亡患兒中有5 例合并PIV-3 感染，但PIV-3 是否為重癥腺病毒肺炎死亡的危險(xiǎn)因素暫不清楚，需進(jìn)一步研究。 因此在治療腺病毒肺炎的患兒中，發(fā)現(xiàn)合并其他病毒感染，臨床醫(yī)師也需提高警惕。

腺病毒肺炎影像學(xué)以肺氣腫和多肺葉受累的肺實(shí)變?yōu)橹饕卣鳎珊喜庑亍⒖v膈氣腫和皮下氣腫。 本研究中對(duì)兩組患兒是否合并肺不張、3 葉以上受累、肺實(shí)變、胸腔積液/胸膜改變做了統(tǒng)計(jì)分析,發(fā)現(xiàn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此對(duì)于臨床出現(xiàn)上述變化的患兒，一定要警惕預(yù)后不良的發(fā)生。 嚴(yán)重影像學(xué)改變可能與腺病毒感染肺炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān):腺病毒和炎性介質(zhì)可引起支氣管和細(xì)支氣管黏膜水腫、充血、壞死脫落、壞死物阻塞管腔，嚴(yán)重者可破壞彈力纖維、軟骨和平滑肌，使氣道失去正常結(jié)構(gòu)。 而嬰幼兒咳嗽反射較弱，無法及時(shí)排出氣道分泌物。 當(dāng)病變累及細(xì)支氣管、支氣管時(shí)即可形成肺部節(jié)段性實(shí)變、肺不張等病理改變[22]。 及時(shí)的胸部CT 檢查,不僅可以盡早了解疾病的嚴(yán)重程度，同時(shí)對(duì)后期并發(fā)癥的隨訪也有著重要價(jià)值。 2019 年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的腺病毒肺炎診療規(guī)范[1]指出腺病毒肺炎肺外并發(fā)癥較多,可能與腺病毒本身以及誘發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)有關(guān),其引起的肺部和全身炎癥反應(yīng)較其他病毒更重,可發(fā)展為多臟器功能衰竭，可以合并電解質(zhì)紊亂、中毒性腦病、胃腸功能紊亂、噬血細(xì)胞綜合征、膿毒癥、感染性休克及多臟器功能衰竭等,本研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥≥2 種,是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,本文章常見并發(fā)癥為電解質(zhì)紊亂、合并神經(jīng)系統(tǒng)損害、合并消化系統(tǒng)損害。

在國(guó)內(nèi)外一些研究中，炎癥因子的升高（ESR、PCT、CRP、SAA、CRP/SAA 等） 是重癥肺炎或肺炎預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而且呈一定相關(guān)性[23-26]。 在國(guó)內(nèi)外其他研究資料中還顯示體重不足、貧血、低白蛋白血癥、神經(jīng)系統(tǒng)潛在疾病、氣道異常或慢性肺部疾病的兒童也是引起預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[27,28]，對(duì)于臨床評(píng)估預(yù)后有一定幫助。

臺(tái)灣有學(xué)者對(duì)腺病毒肺炎患兒做了相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)， 預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)更多地與患者的基本情況及嚴(yán)重程度相關(guān)，而與腺病毒基因型無關(guān)[29]，這為臨床治療帶來信心。 本文即對(duì)患兒的基本情況做了相關(guān)研究， 通過單因素和多因素對(duì)腺病毒肺炎預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析， 最終結(jié)果顯示年齡≤2 歲，并發(fā)癥≥2 種是腺病毒肺炎預(yù)不良的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。