貝前列素鈉聯合免疫抑制劑治療腎病綜合征患者效果及對血清β2-微球蛋白、凝血指標、纖溶指標影響

王 波，肖 健，劉正萌，楊小華

腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)為腎病科常見疾病，并非獨立疾病，是由多種腎臟病理損傷引起的腎小球結構和功能異常，為一組以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫及高脂血癥為主要表現臨床癥候群[1]。近年，我國NS發病率逐年增高，給家庭及社會造成極大負擔[2-3]。既往臨床上常采用糖皮質激素等免疫抑制劑治療NS，雖能取得一定效果，但長期應用糖皮質激素可加重患者血液高凝狀態，致血栓栓塞及急性腎損傷等并發癥，增加患者病死率及致殘率[4]。因此，在常規免疫抑制劑治療基礎上，聯合針對性抗凝或抗血小板等對癥治療對降低NS并發癥風險有重要意義。前列腺素類制劑是一類抗血小板聚集藥物，多項研究證實其在NS治療方面有較好效果及安全性[4-6]。貝前列素鈉是一種結構穩定前列環素類似物口服制劑，半衰期長，藥理作用與前列環素相同，因而逐漸被應用于腎臟等領域疾病治療[7]。本研究觀察貝前列素鈉聯合免疫抑制劑治療NS患者效果及對血清β2-微球蛋白(β2-MG)、凝血指標、纖溶指標影響，以期更好地改善NS患者腎功能，降低NS患者并發癥發生風險。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2019年1月廣元市中心醫院收治的符合納入及排除標準的NS 116例，根據治療方法不同將其分為觀察組和對照組兩組各58例。觀察組男38例，女20例；年齡22～68 (43.58±6.24)歲；病程10個月～8年(3.85±1.02)年。對照組男40例，女18例；年齡20～70(44.24±7.02)歲；病程11個月～8年(4.05±1.33)年。兩組性別、年齡及病程比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①年齡>18歲；②符合《內科學》[8]中NS診斷標準；③經臨床檢查高度懷疑或伴有高凝狀態；④入組前3個月內無糖皮質激素類及其他免疫抑制劑治療史；⑤患者和(或)其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①過敏性紫癜腎炎、乙型肝炎病毒相關性腎炎、系統性紅斑狼瘡腎炎、糖尿病腎病、淋巴瘤或實體腫瘤性腎病及藥物因素等導致的繼發性NS者；②嚴重肝功能不全及心臟、消化、血液、內分泌、神經系統疾病者；③心理障礙或精神疾病者；④結核等感染性疾病及其他出血性疾病者；⑤有惡性腫瘤病史者；⑥對本研究藥物過敏者；⑦妊娠期、哺乳期或計劃妊娠婦女。

1.3治療方法 兩組均給予降壓、利尿、抗感染及低鹽、低蛋白、低脂飲食等基礎對癥治療。對照組給予醋酸潑尼松片(寧夏啟元國藥有限公司生產，國藥準字H64020026)每日40 mg口服，治療6～8周后逐漸減量，最小維持劑量為每日10～20 mg。觀察組在對照組治療基礎上給予貝前列素鈉片(北京泰德制藥有限公司生產，國藥準字H20083588)每日120 μg口服。兩組均連續治療6個月。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療后臨床效果，治療前后血清β2-MG、腎功能指標、血脂、凝血指標及纖溶指標水平，以及治療期間不良反應發生情況。①臨床效果評價標準[9]。完全緩解：治療后主要臨床癥狀及體征消失，尿蛋白連續3次檢測均轉陰，24 h尿蛋白定量<0.3 g；部分緩解：治療后主要臨床癥狀及體征基本消失，尿蛋白定性檢測(+ ～ + +)，24 h尿蛋白定量0.3～3.5 g，血白蛋白(Alb)≥30 g/L；無效：治療后主要臨床癥狀及體征無改善或惡化，尿蛋白定性檢測(+ + +)及以上，24 h尿蛋白定量≥3.5 g，血Alb<30 g/L。總緩解=完全緩解+部分緩解。②血清β2-MG、腎功能指標及血脂檢測。于治療前后抽取兩組晨間空腹狀態下外周靜脈血4 ml，離心分離血漿，采用免疫比濁法檢測血清β2-MG水平；應用羅氏Modular全自動生化分析儀檢測血清尿素(BUN)、Alb、肌酐(Cr)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，并計算內生肌酐清除率(Ccr)。于治療前后采集晨尿標本(保證尿液在膀胱內停留4 h以上)，應用Triage Meter Pro型熒光免疫分析儀測定24 h尿蛋白定量。③凝血指標及纖溶指標檢測。于治療前后抽取兩組晨間空腹狀態下外周靜脈血4 ml，離心分離血漿，應用Sysmex CA1500全自動血凝儀檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)及抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)。④不良反應發生情況。治療期間不良反應包括感染，栓塞，頭暈、頭痛，肝損害，血糖升高，血壓升高和消化系統不適。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療后，觀察組總緩解率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=6.779，P=0.009)，見表1。

2.2血清β2-MG及腎功能指標比較 治療前,兩組血清β2-MG及腎功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清β2-MG、BUN、Cr、Ccr水平及24 h尿蛋白均低于治療前，血清Alb水平均高于治療前，差異有統計學意義(觀察組：t=12.743、P<0.001，t=6.327、P<0.001，t=15.277、P<0.001，t=7.826、P<0.001，t=23.986、P<0.001，t=13.322、P<0.001；對照組：t=9.210、P<0.001，t=4.501、P<0.001，t=9.383、P<0.001，t=2.990、P<0.001，t=20.177、P<0.001，t=9.413、P<0.001)。治療后，觀察組血清β2-MG、BUN、Cr、Ccr水平及24 h尿蛋白低于對照組，血清Alb水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 采用不同方法治療的腎病綜合征兩組治療前后血清β2-MG及腎功能指標比較

2.3血脂水平比較 治療前，兩組血脂水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清TC和TG水平均低于治療前，差異有統計學意義(觀察組：t=13.960、P<0.001，t=11.780、P<0.001；對照組：t=6.004、P<0.001，t=5.851、P<0.001)。治療后，觀察組血清TC及TG水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

2.4凝血指標及纖溶指標比較 治療前，兩組凝血指標及纖溶指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組PT、APTT和血清ATⅢ水平均長于或高于治療前，血清FIB和D-D水平均低于治療前，差異有統計學意義(觀察組：t=10.152、P<0.001，t=4.667、P<0.001，t=6.740、P<0.001，t=7.326、P<0.001，t=14.733，P<0.001；對照組:t=6.235、P<0.001，t=2.582、P=0.011，t=2.823、P=0.006，t=4.096、P<0.001，t=10.921、P<0.001)。治療后，觀察組PT、APTT及血清ATⅢ水平長于或高于對照組，血清FIB及D-D水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療的腎病綜合征兩組治療前后凝血指標及纖溶指標比較

2.5不良反應發生情況比較 治療期間，兩組共出現感染14例，予抗感染治療后好轉；栓塞3例，予抗凝治療后好轉；頭暈、頭痛4例，未予特殊治療自行好轉；肝損害4例，予保肝藥物治療后好轉；血糖升高5例，予胰島素干預后血糖控制平穩；血壓升高4例，予口服硝苯地平后血壓恢復正常；消化系統不適11例，予西咪替丁等胃黏膜保護劑后好轉。治療期間，兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=2.941，P=0.086)。見表5。

表5 采用不同方法治療的腎病綜合征兩組治療期間不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

NS發病機制復雜，可能與遺傳、感染、過敏體質、藥物、系統性疾病及代謝性疾病有關[10]，而大量蛋白尿、低蛋白血癥及脂代謝異常可導致患者血液高凝，增加血栓形成風險，使腎內廣泛纖維蛋白沉著及微循環內凝血，進一步加重腎小球損傷[11-12]。前列環素自1976年首次報道后多項研究證實其具有較好的血管擴張和抗血小板聚集作用，可與血栓素A2的作用相對抗，從而維持血壓及內環境穩定[12-13]。貝前列素鈉是臨床上常見的人工合成前列環素類似物，可與細胞膜表面前列環素受體結合，激活腺苷酸環化酶，提高細胞內環磷酸腺苷(cAMP)濃度，增強蛋白激酶A(PKA)活性，激活cAMP/PKA信號途徑，抑制細胞中鈣離子內流等，從而發揮擴張血管和抑制血小板聚集作用[14]；還有研究指出其還可調節血管活性因子平衡，減輕內皮細胞損傷，具有較好抗炎、降壓及抗細胞增殖等作用，被逐漸應用于腎臟疾病的臨床治療[15]。貝前列素鈉藥代動力學特點是通過葡萄糖醛酸化代謝，有小部分經細胞色素P450(CYP)2C8通道代謝，張傳富等[16]研究發現其在腎功能受損患者中沒有腎臟相關藥代動力學改變，故將其應用于腎功能不全患者時無須調整用藥劑量。

目前國內關于貝前列素鈉治療NS的報道較少，但已有研究證實貝前列素鈉可減少原發性腎小球疾病及糖尿病腎病等慢性腎臟病患者蛋白尿，改善患者腎功能[17-19]。本研究結果顯示，治療后，觀察組總緩解率高于對照組；觀察組血清BUN、Cr、Ccr水平及24 h尿蛋白定量低于對照組，血清Alb水平高于對照組，差異有統計學意義。表明治療后觀察組治療效果及腎功能指標改善情況優于對照組，說明貝前列素鈉聯合免疫抑制劑治療NS患者可提高總緩解率，減少蛋白尿，延緩腎小球硬化，改善腎功能。β2-MG是由淋巴細胞及有核細胞產生的小分子量球蛋白，正常人產生與降解恒定，95%游離的β2-MG從腎小球濾過，99%在近端腎小管被重吸收并分解，每天由尿排出極少量，血清β2-MG水平升高可反映腎小球濾過率降低或體內合成增多，是一種反映腎功能水平的敏感指標[20-21]。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清β2-MG水平低于對照組，差異有統計學意義。進一步提示貝前列素鈉聯合免疫抑制劑治療NS患者可明顯改善腎功能。

多項研究證實，NS患者血液常處于高凝狀態[22-23]。有研究報道，NS患者蛋白尿水平較高與TC水平異常升高密切相關，而血脂水平異常升高不僅可使NS患者腎功能進行性下降，還可加速血管內皮損傷、動脈粥樣硬化及血栓發生，增加心血管疾病的發生率和病死率[24-25]。Koyama等[14]研究發現，低蛋白血癥可使NS患者FIB合成多于丟失，加速促血液凝集因子形成，導致纖維蛋白溶解障礙，降低血漿膠體滲透壓，使得有效血容量不足而致血液濃縮，并發血栓栓塞。本研究結果顯示，治療后，觀察組PT、APTT及血清ATⅢ水平長于或高于對照組，血清FIB及D-D水平低于對照組，差異有統計學意義。表明貝前列素鈉聯合免疫抑制劑治療NS患者可明顯改善凝血指標及纖溶指標，緩解血液高凝狀態，這可能與貝前列素鈉可促使NS更快緩解及貝前列素鈉藥物本身抗血小板聚集作用有關。本研究結果還顯示，治療期間，兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義，且兩組不良反應均較輕微。說明貝前列素鈉聯合免疫抑制劑治療NS患者安全性高，患者耐受性尚可。

綜上所述，貝前列素鈉聯合免疫抑制劑治療NS患者可提高總緩解率，降低血清β2-MG水平，改善腎功能及血液高凝狀態，值得臨床推廣。但本研究也具有一定局限性，如納入患者未全部進行病理檢查，無法對比貝前列素鈉對不同病理類型NS患者的治療效果，仍需后續進一步深入研究。