miRNA-381在惡性腫瘤中的研究進展

徐潔歡 向琳 李耀軍 鄧玉屏

[摘要] miRNA是一類非編碼RNA，在細胞增殖、凋亡以及分化過程中扮演著十分重要的角色。其中miRNA-381（hsa-miR-381）是近年來新鑒定的出的一種miRNA，miR-381的編碼基因位于14號染色體的長臂上，屬于miR-154基因家，最早發現于胃癌。有研究表明，miR-381在肺癌、肝癌、結腸癌和骨肉瘤等惡性腫瘤中異常表達，提示其在腫瘤的發生和進展中起重要作用。本文就miR-381與惡性腫瘤的相關研究進展作一綜述。

[關鍵詞] miRNA;miRNA-381;惡性腫瘤;研究進展

[中圖分類號] R739? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）7（c）-0022-04

Research progress of miRNA-381 in malignant tumors

XU Jie-huan1? ?XIANG Lin1▲? ?LI Yao-jun1? ?DENG Yu-ping2

1. School of Nursing， Changsha Health Vocational College， Hu′nan Province， Changsha? ?410600， China; 2. The Fifth Department of Gynecoma， the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine， Central South University， Hu′nan Province， Changsha? ?410013， China

[Abstract] miRNA is a kind of noncoding RNA， which plays a very important role in cell proliferation， apoptosis and differentiation. The miRNA-381 （hsa-miR-381） is a kind of new micrornas which is identified in recent years. The encoded gene， originally found in the stomach， which belongs to the miR-154 gene family， is on the long arm of chromosome 14. Several studies have shown that miR-381 has abnormal expression in lung cancer， liver cancer， colon cancer， malignant tumors and other osteosarcoma， which plays an important role in the occurrence and progress of tumor. This paper summarizes the research progress of miR-381 in multiple malignant tumors.

[Key words] miRNA; miRNA-381; Malignant tumor; Research progress

miRNA是重要的轉錄后調控因子，通過靶向mRNA抑制基因翻譯或促進RNA降解，進而實現對生物機體中多種基因表達的調控，在細胞增殖、凋亡以及分化過程中扮演著十分重要的角色[1]。研究表明，miRNA功能異常是產生惡性腫瘤的重要因素[2]。microRNA在癌癥的發生發展過程中發揮著癌基因或者抑癌基因的作用，能夠通過靶向調控下游基因的表達影響癌細胞的增殖、凋亡、分化及遷移等[3]。其中miRNA-381（hsa-miR-381）是近年來新鑒定出的一種miRNA[4]。miR-381的編碼基因位于14號染色體的長臂上，屬于miR-154基因家。miR-381是一種癌癥相關基因，最早發現于胃癌。有研究表明，miR-381在肺癌、肝癌、結腸癌和骨肉瘤等惡性腫瘤中異常表達，提示其在腫瘤的發生和進展中起重要作用[5]。因此，本文就miR-381與惡性腫瘤的相關性作一綜述。

1 miR-381與肺癌

根據肺癌病理類型不同，可以將肺癌分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC較為常見。miR-381屬于腫瘤抑制性miRNA，有研究探討miR-381對NSCLC細胞增殖和凋亡的調控作用及其對順鉑敏感性的影響和分子機制。結果表明，miR-381過表達抑制NSCLC細胞增殖和腫瘤發生，并增加NSCLC細胞對順鉑的敏感性，過下調ID1表達，抑制NF-κB信號，miR-381發揮抑制腫瘤活性的作用[6]，恢復miR-381可能為NSCLC的潛在治療方法。

2 miR-381與胃腸道癌癥

胃腸道癌癥的發病率在一些國家特別是發達國家逐年增高，嚴重威脅了人們的生命健康。胃癌是常見的消化道腫瘤類型，其癌變是一個多發展進程，涉及到各類基因之間的改變，其改變形式也多種多樣。目前，識別潛在靶點是胃癌治療的關鍵。鐘敏[6]探討miR-381/miR-489靶向CUL4B調控Wnt/β-catenin信號通路活性抑制胃癌細胞發生進展的機制，證實了miR-381/miR-489能通過靶向CUL4B從而失活Wnt/β-catenin信號通路進而抑制胃癌細胞的增殖和侵襲，結果提示，miR-381/miR-489-CUL4B調控軸在胃癌細胞惡性進展的過程中發揮重要作用。王麗等[7]探討microRNA-381（miR-381）的表達及與胃癌患者臨床病理參數和預后的關系，結果顯示，與癌旁組織相比，胃癌組織中miR-381的表達下調，并且其低表達與TNM Ⅲ～Ⅳ期及淋巴結轉移顯著相關。miR-381和組織學類型是胃癌患者的獨立預后因素，與胃癌發生發展密切相關，可能是一個新的胃癌治療候選靶點。劉凱軍等[8]檢測微小RNA（miR-381）、增殖細胞核抗原（PCNA）、細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、p21基因在胃癌組織及癌旁正常組織中的表達，探討miR-381在胃癌組織中表達的情況及臨床意義，結果顯示，miR-381與胃癌的臨床病理特征有關，miR-381可能通過調節Cyclin D1、p21而參與胃癌的進展。

結腸癌是一種常見的惡性腫瘤，其發生是一個涉及多基因的復雜過程，涉及到細胞凋亡機能受限、端粒酶活化等相關基因及信號通路的變化。結腸癌的防治仍是全世界所面臨的重大問題。滿艷等[9]探討人結腸癌組織中miR-381的臨床意義及對結腸癌轉移能力的影響，結果表明，miR-381在結腸癌中表達降低，miR-381能夠通過抑制結腸癌中SETDB1而發揮抗腫瘤轉移作用。梁彥[10]研究miR-381及其靶基因LRH-1在結腸癌發生發展中的作用機制，結果發現，miR-381在人結腸癌組織中顯著下調，miR-381的表達降低與結腸癌臨床TNM分期、分化程度、浸潤深度及遠處轉移有關。體外和體內研究進一步表明，抑制miR-381可促進結腸癌細胞的生長、增殖和侵襲，同時促進裸鼠體內腫瘤的生長。而LRH-1是miR-381的靶基因，miR-381的下調在結腸癌的發生發展過程中起著重要的作用。miR-381是結腸癌發生發展過程中一個重要的生物標志物，具有靶向LRH-1治療癌癥的潛能。

在食管癌方面，楊澤波等[11]發現在食管癌組織中miR-381呈低表達，且其表達水平與食管癌的發生、發展密切相關。木亞林等[12]研究了miR-381-3p靶向特異性蛋白1（specificity protein 1，SP1）抑制mTOR/p70s6k信號通路對食管癌細胞的增殖和凋亡調控作用，結果表明，miR-381-3p在食管癌細胞EC9706中低表達，抑制mTOR/p70s6k信號通路后，食管癌細胞增殖明顯降低，提示miR-381-3p可能通過靶向SP1抑制mTOR/p70s6k信號通路來抑制食管癌細胞的增殖、誘導細胞凋亡。

3 miR-381與婦科腫瘤

卵巢癌在女性生殖道惡性腫瘤死亡率中居首位[5]。至今仍未找到安全有效的逆轉耐藥靶點。李丹等[13]研究人卵巢癌組織中miR-381的表達及對卵巢癌細胞遷移和侵襲的影響，通過運用miRNA芯片技術和基因芯片技術，以及生物信息學等多樣化研究手段，從臨床到基礎研究，然后回歸臨床的研究橋梁，闡述卵巢上皮癌多藥耐藥分子機制，結果表明，miR-381在卵巢細胞癌中表達降低，上調miR-381能夠通過抑制LRH-1的表達進而抑制MMP-2表達而發揮抗腫瘤轉移作用，為尋找安全有效的逆轉卵巢上皮癌多藥耐藥治療靶點提供理論基礎。

宮頸癌是最為常見的婦科惡性腫瘤，其發病率和病死率一直較高，每年的發病人數高達數十萬。中晚期的宮頸癌患者單行外科手術術后復發率高，其中以鱗狀細胞癌最多見。宮頸癌致病因素除了人乳頭瘤病毒感染以外，發生機制目前并不明了。王嬋麗等[14-15]探討miR-381在子宮頸鱗癌患者血清和組織中的表達及意義，利用生物信息學數據庫預測miR-381-3p靶基因并采用雙熒光素酶報告系統驗證基因的直接靶向關系，結果表明，宮頸癌組織中miR-381-3p的表達水平低于其相鄰的非腫瘤組織。miR-381-3p表達水平的降低可促進宮頸癌細胞增殖、上皮間質轉化以及腫瘤細胞的轉移，miR-381在宮頸鱗癌患者血清和癌組織中均呈低表達，其表達水平與宮頸鱗癌的發生發展存在相關性，可能成為宮頸鱗癌特異性診斷的潛在標志物。

4 miR-381與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導管腺癌[4]。蔣林濤等[16]探討miR-381對胰腺癌細胞增殖、遷移和侵襲的影響及機制，研究顯示miR-381在胰腺癌細胞系中低表達，miR-381過表達可抑制胰腺癌細胞增殖、遷移和侵襲，其機制可能與下調LRH-1表達有關。Qiao等[17]體外實驗證實，miR-381能顯著抑制細胞增殖、遷移和入侵，在胰腺癌細胞誘導細胞凋亡。相比之下，沉默miR-381的表達了相反的效果。此外，miR-381體內抑制異種移植腫瘤的生長。miR-381被認定為直接目標，miR-381是一個關鍵的角色，在胰腺癌細胞可調節磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶（mTOR）信號通路。總之，所獲得的數據表明，miR-381介導細胞增殖、遷移和入侵目標ETS1，部分通過調節PI3K/AKT/mTOR信號通路。這些結果為理解miR-381對胰腺癌潛在影響和分子機制提供了新的見解，miR-381在未來可能作為潛在標志物治療胰腺癌。

5 miR-381與泌尿系統腫瘤

泌尿系統三大高發腫瘤為腎細胞癌、膀胱癌及前列腺癌。梁穎瑩等[18]觀察miR-381在腎癌細胞系中的表達變化，采用熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）法檢測腎癌細胞系Caki-2、A498、786-O及人正常腎上皮細胞系HK-2中的miR-381，結果顯示，Caki-2、A498、786-O細胞中miR-381相對表達量低于HK-2細胞，轉染72、96 h后miR-381組細胞增殖能力低于NC組、mock組，表明miR-381在腎癌細胞中低表達，其機制可能與ID-1表達下調有關。陳兵海[19]首次對miR-381及其靶基因在腎癌細胞株中表達特征進行了探討，發現miR-381增強5-FU對腎癌細胞株的抑制作用，證實了miR-381和miR-424與WEEl的直接靶向關系。在腎癌細胞株中，過表達miR-381聯合使用5-FU可有效地抑制腎癌細胞株并增加化療敏感性，使5-FU的IC50明顯下調，使治療劑量的5-FU發揮更強的抗腫瘤作用。王暉等[20]探討微小miR-381對前列腺癌細胞增殖、遷移與侵襲的影響，并研究miR-381的靶基因及其功能，結果表明，miR-381發揮抑癌基因的作用。梁濤等[21]了解miR-381對膀胱癌UM-UC-3細胞增殖及凋亡的影響，結果顯示，mi R-381可能通過調控NF-κB抑制膀胱癌細胞增殖、誘導細胞凋亡。

6 miR-381與其他腫瘤

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。林成輝等[22]研究血清miR-381在乳腺癌骨轉移患者中的表達及臨床意義，采用實時熒光定量PCR檢測miR-381在乳腺癌患者血清中的表達，并分析其與乳腺癌骨轉移患者骨轉移程度以及骨痛程度的關系，ROC分析血清miR-381相對表達水平對乳腺癌骨轉移患者的診斷作用，發現血清miR-381在乳腺癌骨轉移患者中的表達水平降低，且表達水平與骨轉移程度相關。

膠質瘤是約占中樞神經系統惡性腫瘤80%的腦部腫瘤。在膠質瘤中存在miRNA的表達失調，并且與腫瘤的生長、轉移和耐藥性密切相關，因此miRNA調控機制的研究對膠質瘤的治療很重要。唐海林[23]用前期構建的外源性LRRC4表達的穩定轉染膠質瘤細胞系U251/LRRC4和對照細胞系U251/Control，進行miRNA芯片分析，篩選受LRRC4調控的差異miRNA，從miRNA的角度探討LRRC4在膠質瘤中的抑瘤作用，結果表明，miR-381可促進膠質瘤細胞生長，因此，miR-381是膠質瘤治療的潛在生物靶點，干擾miR-381通過上調磷酸化Rb、降低E2F3的表達將膠質瘤細胞阻滯于G0/G1期，抑制膠質瘤細胞生長。

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，約占女性癌癥的5%。甲狀腺癌中，大部分是乳頭狀癌（PTC），大多數病例通過根治手術、促甲狀腺激素（TSH）抑制治療及放射性碘治療可以使患者長期無病生存，但是仍有少部分的患者出現復發或轉移。了解人類PTC的發生、發展和進展的潛在機制非常重要。程金玉等[24]探究miR-381調控高遷移率族蛋白B1（HMGB1）對甲狀腺乳頭狀瘤IHH-4細胞生長、侵襲及遷移的影響，發現miR-381通過靶向下調HMGB1表達。孔偉等[25]探究人miR-381-3p在PTC中的表達并探討其臨床意義，結果顯示，miR-381-3p在PTC中的表達異常下調，可能與PTC的發生、侵襲和轉移相關。

7小結與展望

綜上所述，miR-381在大多數惡性腫瘤中表達下調，從而發揮抑癌基因的作用，且miR-381與腫瘤的發生、發展、診斷治療、藥物耐藥及復發監測、預后評估等密切相關[26]。miR-381的表達被其他上游基因所調控，此外miR-381及其調控通路之間相互影響和作用，在腫瘤發展的每個階段都起著重要作用。然而，miR-381仍有很多問題有待解決。如miR-381在某些腫瘤組織中呈現高表達，但在血清中卻呈現低表達;另外血清中miR-381的表達水平可否作為腫瘤標志物應用于臨床，這些問題都將是未來的探索方向。

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（收稿日期：2020-03-10）

[基金項目]湖南省教育廳科學研究項目（18C1856）;湖南省長沙市科技局項目（ZD1801008）;湖南省普通高校青年骨干教師培養項目

[作者簡介]徐潔歡（1986-），女，副教授，副主任醫師，研究方向：婦產科腫瘤

▲通訊作者：向琳（1982-），女，實驗師，研究方向：婦產科腫瘤