加味六黃湯聯合西格列汀對初診2型糖尿病病人血清炎性因子及氧化應激產物的影響

馮 佳，齊 婷，王述進，左 紅

2型糖尿病是臨床最常見的慢性內分泌代謝性疾病[1]，嚴重危害人類健康。近年來，隨著人們生活水平不斷提高，2型糖尿病已經成為全球性疾病，國際糖尿病聯盟(IDF)2015年統計顯示[2]，全球2015年糖尿病病人人數已經高達4.15億人，其中我國1.096億人左右，居第一位，2型糖尿病發病率增長快速，給病人造成了沉重經濟負擔。對于初診2型糖尿病病人，盡快控制血糖水平使其達標對于消除高血糖毒性、防治慢性并發癥等有著重要意義，也是早期治療的主要目的。口服降糖藥物是治療初診2型糖尿病的主要手段，隨著醫學界對于2型糖尿病發病機制的深入研究，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑、胰高糖素樣肽(GLP-1)受體激動劑、鈉-葡萄糖共轉運體(SGLT)抑制劑等新型降糖藥陸續進入臨床[3]。在2型糖尿病的治療中，中醫藥以其悠久的歷史和獨特優勢占據重要地位[4]，常與口服降糖藥聯合使用來提高治療效果。本研究探討中藥湯劑加味六黃湯聯合DPP-Ⅳ抑制劑西格列汀對初診2型糖尿病病人血清炎性因子及氧化應激產物的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經醫學倫理委員會審核通過并在其監督下，選取2017年1月—2018年3月在我院內分泌科治療的初診2型糖尿病病人154例作為研究對象。所有病人均已明確診斷，隨機分為兩組，各77例。對照組，男43例，女34例；年齡20～65 (51.36±8.73)歲；糖化血紅蛋白(HbA1c)為(8.12±1.43)%，最高10%，最低7%；體重40～90(67.63±9.06)kg；體質指數(BMI)為17～30(24.73±1.98)kg/m2。研究組，男41例，女36例；年齡18～64 (52.05±9.01)歲；HbA1c為(8.34±1.29)%，最高10%，最低7%；體重42～90(66.87±8.96)kg；BMI為18～30(24.06±2.13)kg/m2。兩組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①所有病人診斷符合2016年美國糖尿病學會(ADA)《糖尿病醫學診療標準》[5]的2型糖尿病診斷標準，并經過口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)確診；中醫辨證符合2011年中華中醫藥學會(CACM)《糖尿病中醫防治指南》中氣陰兩虛證的診斷標準[6]；②從未接受過抗糖尿病藥物治療；③年齡18～65歲；④病人或家屬簽訂知情同意書，積極配合此次研究。排除標準：①1型糖尿病、繼發性糖尿病病人；②已經接受抗糖尿病藥物、胰島素等治療的病人；③空腹血糖(FBG)≥15.0 mmol/L者；④合并自身免疫性疾病、其他內分泌代謝疾病等的病人；⑤既往存在胰腺炎病史或胰腺切除者；⑥正在使用抗氧化藥物治療者；⑦妊娠期或擬妊娠女性；⑧對研究中使用到的藥物過敏或無法耐受的病人。

1.3 治療方法 兩組均接受低糖飲食控制及運動輔助常規治療，定期接受糖尿病健康教育。對照組予以磷酸西格列汀片[規格：每片100 mg，國藥準字J20120057，批號：20150926，意大利 Merck Sharp &； Dohme (Australia) Pty Ltd]100 mg/d，每日1次口服。研究組在對照組相同劑量磷酸西格列汀治療基礎上，予以加味六黃湯治療，組方：當歸12 g，黃芪24 g，生地12 g，熟地12 g，黃柏12 g，黃連12 g，黃芩12 g，淮山藥12 g，黨參10 g，丹參10 g，川赤芍10 g。浸泡30 min后煎煮，取汁200 mL，每日2次口服。兩組病人均治療12周。

1.4 觀測指標

1.4.1 血糖水平檢測及臨床療效評價 于治療前后，由護士采集病人空腹時及餐后2 h肘靜脈血3 mL送至檢驗科，靜置1 h后，由檢驗科醫師采用德國SIGMA 2-16K型離心機3 000 r/min離心10 min，移液器吸取上層血清，并采用日本東芝TBA-40FR型全自動生化分析儀測HbA1c、FBG、餐后2 h血糖(2 hPBG)水平。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]評估病人治療前后證候積分，計算療效指數。療效指數=(治療前證候積分-治療后證候積分)/治療前證候積分×100%，臨床療效判定標準，顯效：病人臨床癥狀、體征顯著改善，療效指數≥70%，FBG、2 hPBG降至治療前的60%以下或達到正常范圍；有效：病人臨床癥狀、體征好轉，療效指數為30%～69%，FBG、2 hPBG降至治療前的61%～80%，且未恢復正常；無效：病人臨床癥狀、體征無變化或加重，療效指數<30%，FBG、2 hPBG降至治療前的80%以上或未下降。

1.4.2 血清炎性因子含量檢測 于治療前后采集病人空腹靜脈血3 mL送至檢驗科，靜置1 h后，由檢驗科醫師采用離心機3 000 r/min離心10 min，移液器吸取上層血清，用美國Thermo Fisher Multiskan FC型酶標儀，通過酶聯免疫吸附實驗(ELISA)測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)以及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)含量。操作按照試劑盒說明書進行，試劑盒由上海晶抗生物工程公司提供。

1.4.3 血清氧化應激產物含量檢測 于治療前后，采集病人空腹靜脈血3 mL送至檢驗科，靜置1 h后，由檢驗科醫師采用離心機3 000 r/min離心10 min，移液器吸取上層血清，用全自動生化分析儀測定總抗氧化態(TAS)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)及丙二醛(MDA)含量，試劑盒由上海心語生物科技有限公司提供。操作按照試劑盒說明書進行。

1.4.4 安全性評估 研究過程中定期監測病人血、尿常規及肝腎功能，密切觀察不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，研究組總有效率為92.21%，對照組總有效率為80.52%，兩組總有效率比較差異有統計學意義(χ2=4.466，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位： 例(%)

2.2 兩組治療前后血糖水平比較 與治療前比較，研究組及對照組治療后HbA1c、FBG、2 hPBG水平明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，治療后研究組HbA1c、FBG、2 hPBG水平明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組HbA1c、FBG、2 hPBG水平比較(±s)

2.3 兩組血清炎性因子含量比較 與治療前比較，研究組及對照組治療后血清TNF-α、hs-CRP、IL-6、MCP-1含量明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，治療后研究組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6、MCP-1含量明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6、MCP-1含量比較(±s) 單位：ng/L

2.4 兩組氧化應激產物含量比較 與治療前比較，研究組及對照組治療后血清TAS、SOD、GSH-Px含量升高，MDA含量明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，治療后研究組血清TAS、SOD、GSH-Px含量較高，MDA含量較低，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血清TAS、SOD、GSH-Px、MDA含量比較(±s)

2.5 兩組不良反應發生率比較 治療過程中，對照組出現惡心嘔吐3例，腹痛2例，咽痛3例，頭暈2例，不良反應發生率為12.99%；研究組出現惡心嘔吐2例，腹痛2例，咽痛1例，頭暈2例，不良反應發生率為9.09%。兩組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

2型糖尿病是一種終身性疾病，導致其發生的常見危險因素包括家族史、肥胖、高齡、體力活動不足、高血壓、高血脂、飲食結構、生活方式、社會環境因素等等[8]，這些因素常相互影響，共同參與2型糖尿病的發生過程。2型糖尿病的發病機制十分復雜，在以往的認識中，胰島素抵抗(IR)及胰島素分泌不足是基本的機制，治療手段也主要圍繞這一機制展開。而張黎明等[9]研究認為，2型糖尿病屬于“慢性低度炎癥狀態”，多種細胞因子介導的免疫調控及炎癥反應，能夠引發IR和胰島β細胞損傷，導致2型糖尿病。任春久等[10]則認為機體氧化與抗氧化系統失衡，發生氧化應激反應，一方面直接造成胰島β細胞損傷，另一方面激活部分應激敏感通路，影響胰島素信號傳遞，誘發IR，最終引發或加重2型糖尿病。可見，炎癥細胞因子介導的炎癥反應以及氧化應激反應也在2型糖尿病的發病過程中起到了重要作用，為2型糖尿病的治療提供了新的思路。因此，對初診2型糖尿病采取有效的治療手段控制血糖，恢復胰島β細胞功能，對于延緩2型糖尿病進展有重要作用。

中醫學認為，2型糖尿病屬于“消渴”“消癉” “消中”等范疇[11]，氣陰兩虛證為其最常見證型，病人多先天稟賦不足，素體腎陰虧虛，燥熱偏盛，久之耗傷脾氣，氣血水津不布，發為本病，治療上應以清熱養陰、益氣生津為主。加味六黃湯由當歸六黃湯化裁而來，原方中當歸養血增液，生地、熟地滋養腎陰、清熱止渴，黃連、黃芩、黃柏清三焦郁熱，黃芪益氣固表，有滋陰瀉火、益氣固表之效，加入淮山藥補氣養陰生津、黨參益氣，既可助黃芪益氣補虛，又可防止黃連、黃芩、黃柏清瀉太過；加入川赤芍可行氣活血，使補而不滯，丹參可活血祛瘀，除煩熱，防止久病生瘀，全方配伍精當，共奏益氣養血，滋陰降火，生津止渴之效。現代研究顯示，黃芪的藥理成分為黃芪多糖，具有雙向調節血糖、抗自由基氧化等作用[12]；黃芪和山藥藥對也被證實對2型糖尿病大鼠模型有降低血糖水平、提高抗氧化功能的效果[13]。西格列汀為用于臨床最早的DPP-Ⅳ抑制劑，能夠抑制機體內90%以上DPP-Ⅳ活性，防止其加速GLP-1降解，使得GLP-1水平升高，以葡萄糖依賴形式促進胰島素分泌、增強β細胞增殖、抑制胰高血糖素分泌等，從而降低血糖水平，發揮抗2型糖尿病的作用。李寅輝等[14]研究認為，西格列汀安全性高，且對病人的遠期預后非常有益，是2型糖尿病病人治療的有效合理選擇。

多種炎性因子參與2型糖尿病的進展過程。TNF-α為促炎細胞因子，相關研究認為其可通過促進脂肪分解提高機體游離脂肪酸水平，降低酪氨酸激酶、葡萄糖轉運體4(GLUT4)等的活性誘發IR，是2型糖尿病病人IR的主要危險因素之一。hs-CRP為敏感的炎癥標志物，可以由其他炎性細胞因子誘導釋放，又可誘導炎性因子產生，加速2型糖尿病及其并發癥的發生。IL-6則屬于免疫調節因子，能夠通過干擾胰島素受體信號、促進氧自由基釋放、抑制GLUT4表達等途徑誘發IR。MCP-1為脂肪組織釋放的趨化因子家族成員，可以誘導單核巨噬細胞聚集、激活，釋放氧自由基和溶酶體，加重組織損傷和炎癥反應，還可促進IR發生。有研究顯示，2型糖尿病病人血清MCP-1含量與HbA1c有正相關關系，可用于評估疾病預后[15]。

本研究采用加味六黃湯聯合西格列汀對初診2型糖尿病病人進行治療，并分析該療法對病人炎癥狀態及氧化應激產物的影響。研究顯示，研究組血糖水平低于對照組，治療總有效率高于對照組，說明加味六黃湯聯合西格列汀治療初診2型糖尿病確實取得了較好療效。研究組治療后血清TNF-α、hs-CRP、IL-6、MCP-1含量低于對照組，說明加味六黃湯聯合西格列汀可以改善初診2型糖尿病病人炎癥狀態，控制病情進展。氧化應激產物檢測結果顯示，研究組血清TAS、SOD、GSH-Px含量高于對照組，MDA含量低于對照組。TAS、SOD、GSH-Px均屬于抗氧化系統成員，TAS反應總體的抗氧化水平，SOD可以清除超氧陰離子自由基、過氧化物游離基等氧自由基，發揮抗氧化作用；GSH-Px則能促使過氧化物水解或還原為羥基化合物，保護細胞和組織免受過氧化物損傷；MDA脂質氧化終產物，能夠直接攻擊線粒體DNA使其破壞，加速細胞凋亡，影響胰島素分泌和效應，誘發并加重2型糖尿病[15]。本研究結果說明加味六黃湯聯合西格列汀能增強機體抗氧化能力，降低氧化終產物水平，促進氧化-抗氧化平衡恢復，減輕氧化應激反應相關的組織損傷和IR。

加味六黃湯聯合西格列汀治療初診2型糖尿病病人的臨床療效確切，能有效降低血清炎性因子含量，調節氧化應激產物水平，提高機體抗氧化能力，而且具有較高的安全性。