不同華法林抗凝強度對老年穩定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動臨床療效及安全性終點事件的影響

吳立昊，廖禮君

心房顫動是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常[1]，是老年人最常見的心律失常，隨著人口老齡化進程的加快，已成為老年人的常見病。根據研究顯示，非瓣膜性心房顫動占心房顫動的65%以上，且老年非瓣膜性心房顫動病人多存在出血傾向疾病或血栓，其中缺血性腦卒中是非瓣膜性心房顫動引發的主要栓塞性事件[2-3]。對于冠心病合并非瓣膜性心房顫動的老年病人治療，其主要目標是緩解癥狀、保護心功能以及預防栓塞，包括心室率與節律控制及抗栓治療，始終貫穿于冠心病合并非瓣膜性心房顫動治療的始終[4]，口服抗凝藥是目前預防心房顫動血栓栓塞并發癥最有效的方法，其中華法林是標準首選的抗凝藥物。本研究給予老年穩定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動病人不同程度的華法林抗凝治療，觀察其對臨床療效及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2018年3月深圳市光明新區中心醫院收治的86例老年穩定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動病人。納入標準：①病史、心電圖、動態心電圖、負荷試驗、冠狀動脈CT、冠狀動脈造影等均符合《高齡老年冠心病診治中國專家共識》中穩定型冠心病和《老年人非瓣膜性房顫診治中國專家建議(2016)》標準[5-6]；②年齡≥65歲；③出血風險≥3分，卒中風險評分≥1分；④病人及家屬均簽署知情同意書。排除標準：①風濕性心臟病、心臟瓣膜病或瓣膜置換術后者；②血液系統疾病者；③半年內有顱內出血、腦出血、消化道出血或短暫性腦缺血發作者；④嚴重肝、腎功能損傷、惡性腫瘤；⑤華法林禁忌證者；⑥依從性差或不能堅持隨訪者。經醫院倫理委員會批準，共納入86例符合標準的老年穩定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動病人。根據隨機雙盲法分為低強度組及中強度組，每組43例。 兩組年齡、性別、病程、體質指數(BMI)、基礎疾病、腦卒中風險(CHA2DS2-VASc)評分、出血風險(HAS-BLED)評分等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

1.2 研究方法 所有病人用藥前測定凝血酶原國際標準化比值(INR)基礎值，中強度組給予華法林(華法林鈉片，商品名華法令；規格：2.5 mg；批號：6020031KA；齊魯制藥有限公司生產)中等強度抗凝治療，起始劑量為口服2.5 mg，1次/日，服藥后3 d監測INR，根據INR給予劑量調整，若INR>2.0則在3～5 d內每日增加0.5～1.0 mg給藥劑量，若INR>3.0則減少原來劑量1/3，將INR維持在2.1～3.0。低強度組給予華法林低等強度治療，起始劑量為2.0 mg口服，1次/日，若INR<1.6則增加原來劑量的1/3，將INR控制在1.6～2.0范圍內。當INR值達到預定值后長期穩定應用該劑量，每個月抽血1次檢測INR值、凝血酶原時間(PT)。每組治療方案穩定后每3個月隨訪1次，共觀察2年。

1.3 觀察指標及隨訪 觀察兩組各項終點事件發生時間及發生率，其中主要終點事件指缺血性腦卒中、體循環栓塞；次要終點指非致命性心肌梗死、全因死亡聯合終點；安全性終點指致命性出血、嚴重出血和強度出血。并記錄兩組血常規、肝功能、便隱血、凝血、血管彩超結果和不良反應發生情況等。

2 結 果

2.1 兩組主要終點和次要終點事件比較 兩組在治療后1個月、6個月、12個月、18個月、24個月時主要終點、次要終點事件比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組主要終點和次要終點事件比較 單位：例(%)

2.2 兩組安全性終點事件比較 兩組病人均未出現致命性出血發生，嚴重出血、強度出血發生率相近(P>0.05)，但中強度組出血事件總發生率高于低強度組(P<0.05)。詳見表3。

2.3 兩組不良反應發生情況比較 低強度組不良反應發生率為13.95%，中強度組為34.88%，兩組不良反應總發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 兩組病人安全性終點事件比較 單位： 例(%)

表4 兩組不良反應發生情況比較

2.4 兩組PT、INR改變情況比較 INR達標后1個月復查凝血功能，兩組PT均有所延長，且中強度組PT高于低強度組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組PT、INR改變情況比較(±s)

3 討 論

心房顫動是一種常見的心律失常，冠心病是心房顫動的重要病因，我國冠心病病人心房顫動發生率是非冠心病病人的3～4倍[7-8]，且65歲以上老年人心房顫動發生率為7.2%，超過65歲的老年病人發生率也逐年增高[9]。心房顫動的最嚴重并發癥是血管栓塞，在心房顫動病人中，腦栓塞發生率可達12.1%[10]。缺血性腦卒中、非中樞神經系統性栓塞等并發癥是心房顫動致死、致殘的首要風險來源，在臨床上需要進行積極有效的抗凝治療，老年病人合并穩定型心臟病和非瓣膜性心房顫動時，應單獨應用華法林進行治療。但不同劑量的華法林對老年病人影響不同，如何在給予有效抗凝治療的同時減少并發癥發生，成為目前針對老年病人新的治療策略選擇。

華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及維生素K環氧化物相互轉化而發揮抗凝作用，同時還可通過抑制抗凝蛋白調節素C和S的羧化途徑而具有促凝血作用[11-12]，多項研究結果證實，華法林能降低61%的非瓣膜性心房顫動病人血栓栓塞的發生風險[13-14]。華法林有效性和安全性與華法林抗凝效應密切相關，PT能反映凝血酶原抑制程度。本研究中，INR達標后1個月復查凝血功能，兩組PT均有所延長，且中強度組PT高于低強度組，差異有統計學意義(P<0.05)，提示老年穩定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動病人采用中強度華法林治療出現風險較高。但兩組病人在安全性終點事件中均未出現致命性出血發生，且在嚴重出血、強度出血發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，但中強度組出血事件總發生率高于低強度組，差異有統計學意義(P<0.05)，也提示低強度華法林抗凝治療安全性更高。

根據以往研究顯示，華法林最佳抗凝強度為INR 2.0～3.0，在這個范圍內出血性和血栓栓塞危險性最低，但在本研究結果中卻是INR在1.6～2.0時出血傾向最低和安全性較高，這與老年人年齡增大、華法林清除減低以及合并其他疾病有關[15]。目前少有研究對不同年齡段穩定型心臟病合并非瓣膜性心房顫動抗凝治療的療效和安全性進行研究，在以后的研究中會擴大研究樣本量和范圍，研究不同年齡段、不同抗凝治療口服藥物對穩定型心臟病合并非瓣膜性心房顫動的療效和安全性。華法林的應用有多種不良反應，包括出血性不良反應和皮膚壞死、骨質疏松、血管鈣化等非出血性不良反應，本研究中兩組病人不良反應發生情況低強度組為13.95%，中強度組為34.88%，低強度組病人的不良反應發生率明顯低于對照組，也顯示INR在1.6～2.0范圍內的華法林低強度治療不良反應發生情況少。

在老年穩定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動病人的治療中，華法林低強度與中強度抗凝治療比較，預防主要終點和次要終點事件相似，但安全性良好，不良反應發生率低，出血傾向低，故建議老年穩定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動病人在華法林抗凝治療中INR控制在1.6～2.0。