轉(zhuǎn)移灶18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)對(duì)初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值

張雪芳，智生芳，黃 云，鄭巧蘭，張 純，黃曉紅，梁栩維

1. 南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞人民醫(yī)院放療科，廣東 東莞 523059；

2. 南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 東莞 523059；

3. 中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)系，廣東 廣州 510080；

4. 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院期刊中心，廣東 廣州 510630

鼻咽癌是一種侵襲性很強(qiáng)的惡性腫瘤，初診患者中4%～10%已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1］。轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的2年生存率僅為10%～30%［2］，但對(duì)部分患者給予積極治療（包括化療，原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶的放療），其5年總體生存率（overall survival，OS）可提高20%［3］。如何篩選合適患者進(jìn)行積極的治療值得深入研究。自1995年“寡轉(zhuǎn)移”的概念［4］被提出以來，腫瘤負(fù)荷對(duì)預(yù)后的影響越來越受到重視。18F-FDG PET/CT是一種在轉(zhuǎn)移鼻咽癌的診治中很有價(jià)值的檢查方法［5］，但臨床上大多僅用于定性診斷，使用最多的指標(biāo)是標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV），其他的代謝性指標(biāo)如腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）、總病變糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）等可直觀地描述腫瘤的負(fù)荷，但其應(yīng)用價(jià)值尚未被充分發(fā)掘。本研究擬通過回顧并分析85例初診轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者的各代謝參數(shù)與預(yù)后的關(guān)系，進(jìn)而探討以上指標(biāo)的預(yù)測(cè)作用。

1 資料和方法

1.1 入組條件

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：① 鼻咽活檢證實(shí)鼻咽未分化型非角化性癌；② 在南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞人民醫(yī)院經(jīng)全身PET/CT檢查及其他檢查，明確伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（頸部淋巴結(jié)除外）；③ 抗腫瘤治療前行PET/CT檢查；④ 無伴活動(dòng)性肺結(jié)核；⑤ 具有完整的臨床資料及PET/CT數(shù)據(jù)。

1.2 一般臨床資料

2010年5月—2018年1月在東莞市人民醫(yī)院住院并滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共85例，其中男性70例，女性15例，年齡27～83歲，中位年齡53歲。其他臨床資料詳見表1。

表1 85例初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的臨床特征

1.3 PET/CT檢查方法

患者禁食至少6 h后注射放射性示蹤劑，測(cè)定血糖水平正常后，靜脈注射放射性示蹤劑（18F-FDG）3.70～5.55 MBq/kg，飲5%～10%甘露醇500～1 000 mL，在安靜房間靜臥45～60 min，排尿后再飲5%～10%甘露醇300 mL，再休息30 min，采用德國(guó)Siemens公司的Biograph Series系統(tǒng)行數(shù)據(jù)采集。全身掃描范圍從頭部到雙大腿上段，獲得橫軸面、矢狀面及冠狀面的PET圖像、CT圖像及PET/CT融合圖像。PET/CT圖像均由2名有15年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師使用商業(yè)軟件包（SYNGO.NM oncology）進(jìn)行觀察分析，診斷不一致時(shí)，討論達(dá)成一致。

SUV=單位組織體積中的衰變校正活性（kBq/mL）/每單位質(zhì)量注射的18F-FDG活性（kBq/g）；分析圖像選取原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶的放射性濃聚最高的層面勾畫感興趣區(qū)，軟件自動(dòng)計(jì)算SUV的最大值（SUVmax）和SUV平均值（SUVmean）來表示該病灶18F-FDG的代謝活性。

MTV定義：在PET圖像上選擇每個(gè)病灶，使用SYNGO.NM oncology根據(jù)不同SUV閾值自動(dòng)勾畫病灶體積。選擇2個(gè)閾值進(jìn)行描述定義：① 計(jì)算絕對(duì)閾值的最大值為2.5，在SUV＞2.5的情況下標(biāo)記腫瘤組織，定義為MTV2.5。② 計(jì)算相對(duì)閾值的最大值為40%×SUVmax，在SUV＞（40%×SUVmax）的組織標(biāo)記腫瘤組織，定義為MTV40。用軟件計(jì)算每個(gè)病灶的體積（MTV）和體積內(nèi)平均SUV（SUVmean）；詳見圖1。所有的轉(zhuǎn)移灶總和分別為MMTV2.5和MMTV40，鼻咽和頸部腫瘤體積分別定義為NPMTV2.5/NPMTV40，NKMTV2.5/N K M T V 4 0，每個(gè)患者所有M T V之和為WBMTV2.5及WBMTV40。

每個(gè)病灶TLG=MTV×SUVmean，所有的轉(zhuǎn)移灶總和分別為MTLG2.5/MTLG40，鼻咽和頸部腫瘤糖酵解分別定義為NPTLG2.5/NPTLG40，NKTLG2.5/NKTLG40，所有病灶的糖酵解之和為WBTLG2.5及WBTLG40。

圖1 初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者18F-FDG PET/CT使用不同上限勾畫的MTV

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料用中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）［M（QL，QU）］表示，計(jì)數(shù)資料用率（百分比）表示；用R軟件（R 3.5.1）“survivalROC”［6］計(jì)算PET/CT各個(gè)代謝指標(biāo)的時(shí)依性（2年生存率的）ROC，求各變量在不同時(shí)點(diǎn)預(yù)測(cè)結(jié)局的最佳截?cái)嘀担瑢⒏鱾€(gè)代謝指標(biāo)按照上述最佳截?cái)嘀缔D(zhuǎn)換成分級(jí)變量；將所有因素行Kaplan-Meier單因素分析，篩選出有意義的影響因素，并進(jìn)行彼此間的相關(guān)性分析，相關(guān)性強(qiáng)的分別納入不同模式行Cox回歸模式分析。OS定義為獲得病理學(xué)診斷至任何原因死亡時(shí)間。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪及生存情況

截止至2019年9月1日，隨訪時(shí)間中位數(shù)為19.15（6.95，22.93）個(gè)月，其中最長(zhǎng)的隨訪時(shí)間為95.90個(gè)月；中位生存期為17.00個(gè)月（95%CI：13.72～20.28）。

2.2 各代謝參數(shù)的基數(shù)水平

不同部位的SUVmax：NPSUVmax為11.10（7.10，14.98），NKSUVmax為10.10（7.05，15.28），MSUVmax為7.35（5.40，12.15），轉(zhuǎn)移灶的SUVmax較鼻咽和頸部淋巴結(jié)的SUVmax低。各參數(shù)的均值、上、下四分位數(shù)，以及通過R軟件選取預(yù)測(cè)2年OS為終點(diǎn)的最佳截?cái)嘀怠⑶€下面積如表2所示。

2.3 單因素分析

按照上述2年OS計(jì)算出的最佳截?cái)嘀祵ET/CT的各項(xiàng)代謝參數(shù)進(jìn)行分組，將年齡、性別、T分期、N分期、轉(zhuǎn)移部位、化療周期、放療劑量以及分組后的PET/CT的各項(xiàng)代謝參數(shù)進(jìn)行的Log-rank單因素分析，結(jié)果顯示，只有轉(zhuǎn)移部位、化療周期、放療劑量、MSUVmax、NKMTV40、MTLG40、WBTLG40、MMTV2.5、WBMTV2.5是影響OS的因素（表3）。

表2 85例初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者18F-FDG PET/CT各代謝指標(biāo)的參數(shù)

2.4 多因素分析

對(duì)MSUVmax、NKMTV40、MTLG40、WBTLG40、MMTV2.5、WBMTV2.5進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)MTLG40與MMTV2.5、WBTLG40與WBMTV2.5存在較強(qiáng)的相關(guān)性，MTLG40與MMTV2.5的相關(guān)系數(shù)r=0.73（P＜0.000 1），WBTLG40與WBMTV2.5的相關(guān)系數(shù)r=0.80（P＜0.000 1），其余代謝指標(biāo)相關(guān)系數(shù)均小于0.7。將MMTV2.5、WBMTV2.5作為一組，MTLG40、WBTLG40作為另一組分別與轉(zhuǎn)移部位、化療周期、放療劑量、MSUVmax、NKMTV40等因素行Cox多因素分析。多因素分析提示化療＞6周期、MTLG40＞43.74 g、MMTV2.5＞13.04 mL等是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素（表4～5，圖2～3）。

表5 85例初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的Cox模型多因素預(yù)后分析（基于TLG）

圖2 基于MMTV2.5（以13.04 cm3為截點(diǎn)分組）的OS曲線

圖3 基于MTLG40（以43.7 g為截點(diǎn)分組）的OS曲線

3 討 論

惡性腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移一直被認(rèn)為不可被治愈，臨床上一般采用姑息化療。隨著“寡轉(zhuǎn)移”概念的提出［4，7］和對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤負(fù)荷與OS密切相關(guān)；寡轉(zhuǎn)移的狀態(tài)下，腫瘤轉(zhuǎn)移能力受限，有相當(dāng)比例的患者是可治愈的。Gomez等［8］發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)治療后病灶穩(wěn)定的寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者中，局部的鞏固放療較維持化療組、觀察組明顯延長(zhǎng)了無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS；14.2個(gè)月vs4.4個(gè)月）和OS（41.2個(gè)月vs17.0個(gè)月）。在寡轉(zhuǎn)移的乳腺癌［9］和結(jié)直腸癌［10］中也證實(shí)了局部治療的價(jià)值，包括切除轉(zhuǎn)移灶及立體定向放射治療。初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌亦可分為寡轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移，應(yīng)給予個(gè)體化治療［11］；對(duì)寡轉(zhuǎn)移患者給予原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的局部治療，可大大改善其預(yù)后［3］，患者甚至能長(zhǎng)期生存［12］。

然而，目前對(duì)于“寡轉(zhuǎn)移”并無精確的定義。合理利用臨床、放射或生物學(xué)標(biāo)志物來篩選此類患者，成為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤治療領(lǐng)域迫切需要解決的問題［13］。

Woff等［14］發(fā)現(xiàn)，治療前18F-FDG PET/CT全身的MTV（WB-MTV）和全身TLG參數(shù)（WBTLG）可作為多激酶抑制劑治療的化療失敗的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，高WBMTV和WB-TLG患者預(yù)后欠佳。后續(xù)研究證實(shí)了循環(huán)cfDNA和WB-MTV聯(lián)合應(yīng)用對(duì)該組患者的預(yù)測(cè)作用［15］。一項(xiàng)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的研究中，發(fā)現(xiàn)高鈣血癥、MTV和TLG均是影響PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素，高M(jìn)TV組和TLG組的PFS和OS較差［16］。在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌［17］、轉(zhuǎn)移性難治性甲狀腺癌［18］、去勢(shì)治療耐藥應(yīng)用多西他賽的轉(zhuǎn)移性前列腺癌［19］中均證實(shí)了MTV、TLG與預(yù)后負(fù)相關(guān)。以上研究均提示18F-FDG PET/CT的代謝參數(shù)MTV、TLG有望為轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的臨床實(shí)踐和研究試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)分層提供有效的依據(jù)。

Li等［20］發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析，結(jié)合了10項(xiàng)初步研究，包括941例鼻咽癌患者，發(fā)現(xiàn)SUVmax、MTV和TLG是鼻咽癌患者預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，SUVmax、MTV、TLG增高與預(yù)后不良有關(guān)。但該文章中絕大部分研究對(duì)象為非轉(zhuǎn)移的患者，以上參數(shù)主要聚焦于原發(fā)病灶鼻咽（MTV-T，TLG-T）及頸部淋巴結(jié)（MTV-LN，TLG-LN）。Sun等［21］發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)SUVmax、轉(zhuǎn)移灶的SUVmax以及治療前EBDNA水平對(duì)初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌的預(yù)后均有預(yù)測(cè)作用，治療前EBDNA具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用；作者也發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的SUVmax具有預(yù)后預(yù)測(cè)作用［22］。但目前暫未見到18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)對(duì)初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌的預(yù)測(cè)作用的研究。初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌的代謝參數(shù)除了原發(fā)病灶和頸部淋巴結(jié)，還有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。轉(zhuǎn)移灶所在器官、轉(zhuǎn)移灶的個(gè)數(shù)對(duì)預(yù)后有重要的影響。Shen等［23］發(fā)現(xiàn)在單純骨轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中，少于3個(gè)轉(zhuǎn)移灶、脊柱受累和聯(lián)合放化療的患者OS更長(zhǎng)。Zou等［24］根據(jù)是否有肝轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移的數(shù)量將初診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者分成M1、M2、M3這3個(gè)亞組，有肝轉(zhuǎn)移、多個(gè)轉(zhuǎn)移灶的患者預(yù)后較差。

本研究將初診轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者的代謝參數(shù)分成不同的部位進(jìn)行比較。單因素分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位、化療周期、放療劑量、MSUVmax、NKMTV40、MTLG40、WBTLG40、MMTV2.5、WBMTV2.5是影響OS的因素。即全身的代謝參數(shù)和轉(zhuǎn)移灶的代謝參數(shù)與預(yù)后相關(guān)，鼻咽及頸部轉(zhuǎn)移灶則與預(yù)后無關(guān)。多因素分析發(fā)現(xiàn)化療大于6周期、MTLG40＞43.74 g、MMTV2.5＞13.04 mL等是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。目前，多數(shù)關(guān)于MTV和TLG與轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的研究均提示全身的MTV和TLG與PFS或者OS相關(guān)［14-15，17-19，25］。本研究提示，加入轉(zhuǎn)移灶的代謝參數(shù)經(jīng)多因素分析，全身的相關(guān)指標(biāo)與預(yù)后無關(guān)；因此我們認(rèn)為相對(duì)全身的指標(biāo)，轉(zhuǎn)移灶的MTV/TLG對(duì)OS的影響更大；我們推斷轉(zhuǎn)移灶的細(xì)胞克隆相比原發(fā)灶具有更強(qiáng)的侵襲性和生長(zhǎng)能力，對(duì)患者預(yù)后起著決定性作用。事實(shí)上，早在2010年，Idirisinghe等［26］發(fā)現(xiàn)乳腺癌的復(fù)發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶的激素受體和CerbB-2受體的表達(dá)并不一致。因此，無論臨床實(shí)踐還是基礎(chǔ)研究，對(duì)轉(zhuǎn)移灶的深入研究可望增加對(duì)轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)，提高該組患者的療效，將不可治愈的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭芍斡?/p>

在決定MTV閾值中，本研究分別使用SUVmax的40%，SUV的絕對(duì)值為2.5的標(biāo)準(zhǔn)。轉(zhuǎn)移病灶的SUVmax中位數(shù)為7.35（5.40，12.15），較鼻咽及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的SUVmax（11.10和10.10）低。相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)于18F-FDG PET/CT顯示病灶SUVmax較低的患者采用SUV的絕對(duì)值為2.5的標(biāo)準(zhǔn)［27］，更能準(zhǔn)確反映病灶的體積。故本研究采用了以上兩種標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明，評(píng)估MTV中，采用SUV的絕對(duì)值為2.5，而評(píng)估TLG時(shí)應(yīng)用SUVmax的40%作為測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)更準(zhǔn)確地反映了代謝指標(biāo)與OS的關(guān)系。

綜上所述，初診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌18F-FDG PET/CT的轉(zhuǎn)移灶的代謝參數(shù)MTV和TLG可預(yù)測(cè)患者的生存預(yù)后。但本研究樣本量不大，為回顧性分析，入選的研究對(duì)象接受不同的治療方式，可能導(dǎo)致某些偏倚。根據(jù)本研究結(jié)論設(shè)計(jì)前瞻性研究，統(tǒng)一治療方式，應(yīng)用18F-FDG PET/CT的代謝相關(guān)指標(biāo)所評(píng)估的預(yù)后，可進(jìn)一步驗(yàn)證以上影像學(xué)指標(biāo)的預(yù)測(cè)作用。