非諾貝特聯(lián)合非布司他治療高尿酸血癥合并高脂血癥有效性及安全性評(píng)價(jià)*

劉向陽(yáng)，曹宏偉，王 莉，賴敬波，姬秋和，李曉苗

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科(西安 710032)

隨著現(xiàn)代靜止化生活方式的改變，高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)的發(fā)病率逐年升高[1-2]。如不及時(shí)進(jìn)行控制，就會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)，影響關(guān)節(jié)和腎臟功能。非布司他是新型非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，對(duì)有痛風(fēng)癥狀的HUA有良好的效果[3-5]。但單純使用非布司他治療，尿酸達(dá)標(biāo)率低且容易反復(fù)。基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐均已證明HUA屬于代謝綜合征的一個(gè)重要組分[6]，也是高脂血癥、脂肪肝、肥胖、高血壓病、2型糖尿病(T2DM)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。非諾貝特是治療高甘油三酯及脂肪肝的主要藥物，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)不論單用還是與降尿酸藥物聯(lián)合應(yīng)用，均可有效降低血尿酸水平，減少痛風(fēng)發(fā)作[8-10]。本研究對(duì)單用非布司他治療效果不佳的HUA合并高脂血癥患者加用非諾貝特后的治療效果進(jìn)行觀察。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 選取2018年8月至2019年8月在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科門(mén)診就診的80例HUA患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40例。治療組男性36例，女性4例，平均年齡(41.5±13.9)歲。對(duì)照組男性37例，女性3例，平均年齡(41.7±13.7)歲。兩組患者一般資料比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書(shū)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診HUA半年以上，近半年發(fā)生急性關(guān)節(jié)炎至少1次，但近1個(gè)月無(wú)急性發(fā)作；②年齡18～70歲；③使用非布司他≥40 mg/d，且持續(xù)治療1個(gè)月以上；④體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22.0～35.0 kg/m2，甘油三酯(TG)>2.3 mmol/L，血尿酸(SUA)>420 μmol/L，空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有中重度心、肝、腎疾病者；②有貧血或者白細(xì)胞減少者；③存在嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形、多發(fā)性痛風(fēng)石，需要外科治療者。

2 治療方法 兩組患者在入組時(shí)均給予HUA相關(guān)知識(shí)教育，培養(yǎng)自我管理意識(shí)和能力，使患者掌握基本的飲食、運(yùn)動(dòng)管理方法。分別于基線和治療12周后超聲檢查肝臟，測(cè)量體質(zhì)量、收縮壓(SBP)，測(cè)定SUA、FPG、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、肝腎功能和血常規(guī)的變化。兩組患者治療其他疾病的用藥劑量、品牌維持原有不變。對(duì)照組給予非布司他片(批號(hào)：H20130009；規(guī)格：40 mg/片)進(jìn)行治療，1片/次，1次/d，口服。治療組在非布司他基礎(chǔ)上加用非諾貝特膠囊(批號(hào)：H20181239；規(guī)格：200 mg/粒)進(jìn)行治療，1粒/次，1次/d，口服。兩組均每4周進(jìn)行1次隨訪，共治療12周。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后生理、生化指標(biāo)比較 治療組1例女性患者服用非諾貝特后出現(xiàn)口唇水腫癥狀退出研究。治療前兩組患者生理、生化指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。在治療12周后，兩組患者體質(zhì)量、SUA、TG水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組SUA、TG均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組在體質(zhì)量、SBP、TC、HDL-C、LDL-C等方面的變化明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后生理、生化指標(biāo)比較

2 兩組患者尿酸達(dá)標(biāo)率、脂肪肝好轉(zhuǎn)率比較 治療組SUA低于420 μmol/L的患者比例為100%，其中92.3%的患者低于360 μmol/L；脂肪肝好轉(zhuǎn)率：輕度23%，中度11%，重度8%。對(duì)照組70%的患者SUA低于420 μmol/L，27.5%的患者低于360 μmol/L；脂肪肝好轉(zhuǎn)率：輕度15%，中度7.5%，重度2%。兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者尿酸達(dá)標(biāo)率、脂肪肝好轉(zhuǎn)率比較[例(%)]

3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間兩組患者均無(wú)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，無(wú)明顯胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。

討 論

隨著生活方式的改變，我國(guó)HUA的患病年齡較20年前提前了15歲，患病率達(dá)5%～23.5%，并呈繼續(xù)上升趨勢(shì)[11]。與此同時(shí)，我國(guó)成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.4%，這將導(dǎo)致2010至2030年間我國(guó)心血管事件增加約920萬(wàn)件[12]。HUA是人體嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，是痛風(fēng)發(fā)生的第一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)[13]，也與氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活和心血管事件發(fā)生密切相關(guān)[14]，更是糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝和慢性腎臟疾病發(fā)生與發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。尿酸還可通過(guò)抑制肝細(xì)胞腺苷酸活化蛋白激酶活力降低其促進(jìn)脂質(zhì)氧化以及減少脂質(zhì)合成的效應(yīng)，導(dǎo)致脂肪肝[15]。另外，尿酸水平升高可誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激和檸檬酸釋放到細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)中的檸檬酸和乙酰輔酶A就可通過(guò)從頭合成途徑合成TG，形成高脂血癥[16]。周薇等[17]對(duì)長(zhǎng)沙湘雅醫(yī)院的1553名職工進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥能增加HUA的風(fēng)險(xiǎn)，其中高甘油三酯血癥人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高，尤其是TG≥2.3 mmol/L時(shí)，這提示在臨床工作中應(yīng)關(guān)注高脂血癥人群的高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。程亞明等[18]研究發(fā)現(xiàn)高水平的尿酸濃度與體質(zhì)量、血壓、血脂(TG、TC、LDL-C)、血糖呈顯著正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。這些研究均表明，HUA和高脂血癥確實(shí)存在相互促進(jìn)的作用[19]。

非布司他是選擇性的XO抑制劑，可與鉬蝶呤基團(tuán)非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制XO活性，從而抑制尿酸合成，降低SUA水平[20]。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)該藥主要在肝臟代謝，對(duì)于輕中度腎功能不全的患者無(wú)須減量，療效確切，不良反應(yīng)少，患者依從性高[21]。另外，張靜雯等[22]研究發(fā)現(xiàn)非布司他對(duì)糖尿病合并高尿酸血癥的患者具有改善腎功能及延緩腎功能惡化的作用。非諾貝特是一種過(guò)氧化物酶增殖體活化受體α(Peroxisome proliferators-activated receptor alpha，PPAR-α)激動(dòng)劑，激活PPAR-α后可增加細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的β-氧化，從而加速血漿TG的分解代謝[23]。Zheng等[24]研究發(fā)現(xiàn)PPAR-α激活后可在下游通過(guò)調(diào)控NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子減輕胰島素抵抗，抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)尿酸的排泄有良好的促進(jìn)作用，在降低TG的同時(shí)還可用于HUA、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。FIELD試驗(yàn)[25]事后分析發(fā)現(xiàn)，非貝諾特可使尿酸濃度降低20%，治療5年可使痛風(fēng)發(fā)作事件降低一半。我們的研究發(fā)現(xiàn)非布司他聯(lián)合非諾貝特治療后患者的SUA和TG均顯著降低，治療組SUA低于420 μmol/L的患者比例為100%，其中92.3%的患者低于360 μmol/L，明顯優(yōu)于對(duì)照組，而且沒(méi)有痛風(fēng)急性發(fā)作，說(shuō)明將SUA濃度低于360 μmol/L作為痛風(fēng)管理治療目標(biāo)的重要性[26]。這也進(jìn)一步印證了高甘油三酯血癥在尿酸代謝中的作用，提醒我們?cè)谶x擇降尿酸治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮到這些伴隨疾病的治療[27]。本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者在治療后體質(zhì)量、脂肪肝好轉(zhuǎn)率、SBP、HDL-C的變化均優(yōu)于治療前，而且治療組的降幅明顯優(yōu)于對(duì)照組，這將對(duì)患者心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)下降有重要作用。本研究在沒(méi)有改變患者基礎(chǔ)用藥的情況下，所有患者體質(zhì)量、血壓及肝臟脂肪含量的下降可能有研究藥物的一部分作用，但更重要的是研究者對(duì)患者進(jìn)行健康教育、生活方式指導(dǎo)起了關(guān)鍵性作用[28]，這與我們的前期研究結(jié)果一致[29]。

治療組1例女性患者服用非諾貝特后出現(xiàn)口唇水腫癥狀退出研究，提示在治療前要仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，治療期間要密切監(jiān)測(cè)和收集不良事件。治療期間兩組患者均無(wú)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作及藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)。

綜上所述，對(duì)于單用非布司他治療效果不佳的HUA合并高脂血癥患者，加用非諾貝特在降低TG的基礎(chǔ)上能夠有效降低SUA、肝臟脂肪含量，安全性和耐受性良好，還可能有潛在的心血管獲益。