抗乙肝新藥富馬酸丙酚替諾福韋淺析

摘要：乙肝是一個國際性公共衛生問題，是一種威脅生命的疾病，而且目前尚無法完全治愈，嚴重威脅人類健康。全球每年約88.7萬人死于乙肝相關疾病。中國是乙肝大國，現有約2000萬乙肝患者需要藥物治療。富馬酸丙酚替諾福韋是近年來全球批準的抗乙肝新藥，是在富馬酸替諾福韋酯的基礎上，優化了前藥結構，在保留治療效果的同時，顯著提升了安全性。本文將重點分析富馬酸丙酚替諾福韋的作用機制和安全性方面的提升。

關鍵詞：乙肝;富馬酸丙酚替諾福韋;抗病毒;副作用

引言：乙型肝炎是一種常見的由乙肝病毒（HBV）感染肝臟所引起肝細胞炎癥和壞死的病毒感染性肝臟疾病，具有較強的傳染性，屬乙類傳染病，是中國重點控制的傳染病之一。乙肝呈世界性流行，據世界衛生組織報道，全球有近3億慢性乙肝感染者，全球每年約有88.7萬人死于乙肝相關疾病。中國是HBV感染高發地區，中國乙肝病毒攜帶者約為7000萬，乙肝患者約2000萬人。乙肝病毒的主要傳播途徑包括：母嬰傳播、血液傳播、性傳播和密切生活接觸傳播。母嬰傳播是最主要的傳播途徑，中國30%以上的乙肝患者由此途徑感染乙肝，在成人肝硬化、肝癌患者中，90%以上也是母嬰傳播感染乙肝。研究表明：乙肝病毒不會通過共同就餐、母乳喂養、擁抱、握手、噴嚏或公共場所玩耍等無血液暴露解除行為傳播。2005年，乙肝疫苗被納入了中國一類疫苗，有效地阻斷乙肝病毒的傳播。近年來，中國雖然通過疫苗預防接種為主、防治結合的綜合策略，使得兒童乙肝病毒感染率顯著下降，但由于人口基數大、歷史病例多，乙肝患者仍然是一個龐大的群體，乙肝治療仍然面對嚴峻挑戰。

乙肝的治療

乙肝是一種慢性進展性疾病，如果不進行有效干預，病情將逐步發展為肝硬化甚至肝癌。乙肝的治療目標是最大限度地長期抑制乙肝病毒復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝硬化、肝癌和其他并發癥的發生，改善患者生活質量，延長其生存時間。乙肝的主要治療手段是抗病毒治療，國際各大肝病學會的指南均推薦三種核苷類藥物：恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）作為一線的口服抗乙肝藥物。TAF（商品名：韋立得）是新一代抗乙肝藥物，具有強效、“零”耐藥、骨腎安全性高的特點，作為一線藥物被各大指南廣泛推薦并應用于臨床，包括可作為高齡、肝功不全、骨病及腎功能損害患者的一線用藥，也可作為既往核苷藥物治療失敗患者的補救治療方法，TAF已逐漸成為乙肝治療的首選用藥。

TAF的作用機制

TAF是TDF的改良升級版，TDF和TAF是兩種不同形式的替諾福韋（TFV）前體藥物。TAF通過被動擴散和主動攝取進入肝細胞后，經羧酸酯酶1（CES1）水解，釋放出活性藥物TFV，再經核苷酸激酶轉化為最終活性代謝產物二磷酸替諾福韋，與細胞內結構相似的二磷酸腺嘌呤競爭性的結合與逆轉錄酶的底物活性部位，摻入病毒正在復制的DNA鏈中，引起病毒DNA鏈合成的中斷并抑制逆轉錄酶活性，從而抑制病毒復制，發揮抗病毒作用。

TAF的有效性

憑借在全球開展的兩項Ⅲ期臨床研究的積極結果（研究108和研究110），TAF于2018年11月8日獲得了中國藥品監督管理局的批準，用于治療成人和青少年的慢性乙型肝炎，是近10年來全球批準的唯一乙肝新藥。Ⅲ期臨床研究結果顯示，經48周治療，TAF（25mg/d）在降低乙肝病毒載量方面的療效等效于TDF（300mg/d），并且，相比TDF可顯著改善患者的骨密度和腎功能參數，血清谷丙轉氨酶水平恢復正常的患者比例也更高。96周結果則顯示，TAF在保持較高病毒抑制率的情況下，沒有發生耐藥，而且對腎功能和骨密度參數的影響更小。另外，從TDF換用TAF治療96周后，患者仍保持病毒學抑制，血清谷丙轉氨酶水平恢復正常，腎功能和骨密度參數在換藥24周后即得到改善。以上研究結果顯示，無論是48周、96周還是144周，TAF（25mg/d）和TDF（300mg/d）抗病毒活性一致，治療乙肝的療效相似，兩組患者的病毒抑制率相當。

TAF的安全性

TDF的胃腸道及血液穩定性較差，大量TDF還未到達肝臟就已被代謝為TFV，使得TFV的全身暴露濃度較高，可能引起骨密度下降和腎功能損傷等副作用，且外周水溶性良好的TFV不能被肝臟攝取。因此，需要較大劑量TDF（300mg/d）才能達到足夠的肝臟藥物濃度。TAF作為TDF的改良版，前藥形式得到了優化，具有更強的血漿穩定性，能夠更有效地將TFV傳遞給肝細胞。TAF的血漿蛋白結合率約為80%，體外血漿半衰期達1.5小時，是TDF的200倍。藥代動力學研究表明，肝細胞能有效攝取TAF，攝取率約65%。相較于TDF，TAF有著顯著更低的TFV血藥濃度、更高的分布容積、更長的消除半衰期和顯著改善的組織分布。25mg或更少劑量的TAF與300mg劑量的TDF相比，劑量不到十分之一，全身暴露減少90%以上，而肝細胞中抗病毒活性成分二磷酸替諾福韋的濃度升高5倍以上，抗病毒活性一致。得益于更低的全身TFV暴露量，TAF在安全性方面具有壓倒性優勢。臨床試驗結果顯示，TAF能有效改善骨骼安全性系數，大大減緩乙肝患者服藥時的骨密度流失，降低骨質疏松癥風險，不用再擔心因為長期用藥會帶來的骨質疏松的風險。同時，TAF治療組患者的腎功能參數相比TDF治療組都有明顯的改善，且血清谷丙轉氨酶水平恢復正常的患者比例更高。到目前為止，尚未發現TAF耐藥突變。對于需要長期口服核苷酸類藥物的乙肝患者和經治耐藥患者，TAF是一個非常好的全新選擇，能夠在保證治療效果的前提下，降低對骨骼和腎臟的副作用，同時，更有效的恢復谷丙轉氨酶水平。

結語：

乙肝在中國仍然是一個緊迫的公共衛生問題，許多患者仍然需要有效、耐受性好、高耐藥屏障的治療方案，特別是考慮到乙肝是一個需要終生治療的疾病。以往的核苷類抗病毒藥物具有易耐藥、停藥易復發和副作用多等缺點。由TDF升級而來的TAF在保留了高效抗病毒活性的同時，顯著改善了改善骨骼和腎臟安全性，有效的恢復谷丙轉氨酶水平。TAF的上市，為乙肝患者提供一種高效安全的新選擇。隨著2020年正式被納入中國國家醫保目錄乙類藥品范圍，TAF將造福于更多乙肝患者。

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作者簡介：

戶明星（1990-），男，漢族，四川成都人，博士，助理研究員，四川大學華西醫院實驗醫學科，研究方向：藥物化學。

基金項目：四川省科技創新創業人才及苗子工程項目（項目編號：2017RZ0044）.