飲茶與糖尿病相關性的研究進展

薛凱瑞 趙楠 湯旭磊

摘要：飲茶可改善糖代謝，降低糖尿病患病風險，可能的作用機制為茶的有效成分通過抗氧化、抗炎、抑制脂肪分解、上調葡萄糖轉運蛋白IV及胰島素抵抗相關基因表達等途徑改善胰島素抵抗，抑制糖代謝關鍵酶、消化酶活性且保護胰島β細胞，從而降低血糖水平。本文綜述飲茶與糖尿病的相關性及可能的機制的研究進展。

關鍵詞：飲茶;兒茶素;糖尿病;作用機制

目前我國糖尿病（DM）面臨高患病率、低知曉率、低控制率、高花費的嚴峻現狀[14]，積極尋找其新的危險因素與保護因素顯得尤為重要。茶被稱為世界三大飲品之一[5]。茶葉中主要含有茶多酚、咖啡因、茶黃素等有效成分。兒茶素中表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）生物活性最強。研究顯示，飲茶或服用茶提取物可以改善胰島素抵抗（IR），保護胰島β細胞結構和功能，降低DM的患病風險，但結果尚存爭議[6]。我國茶葉消費量和消費者數量均居全球第一[7]。進一步明確飲茶與DM風險的關系，可為健康的飲食模式及DM的預防提供科學依據。

1飲茶與DM

Nguyen等[8]納入599個年齡40～65歲的新診斷2型糖尿病（T2DM）患者作為病例組，599個相同性別、年齡糖代謝正常人群為對照組的回顧性病例對照研究，以100mL/杯為標準，由研究對象自我報告平均每日飲茶杯數，結果顯示，對照組的飲茶量及持續飲茶年限均高于病例組，經調整多種混雜因素后觀察到飲茶、平均每日飲茶量及持續飲茶年限均與T2DM患病風險呈負相關，由于越南人飲茶習慣為飲混合茶，該研究沒有按飲茶種類行進一步分析。一項納入16個隊列研究，共545 517名研究對象的薈萃分析[9]指出，以不飲茶為對照組，飲茶與T2DM患病風險呈負相關，且隨自我報告的每日飲茶杯數增加，這種負相關性增強，由于納入飲茶種類與DM之間關系的研究少，該研究也未能確定具體的飲茶種類對DM的影響。Van等[10]在8個歐洲國家納入340 234名研究對象的回顧性隊列研究同樣也觀察到飲茶和增加飲茶量降低T2DM患病風險。一項來自上海共納入34 825名男性為期10年的前瞻性隊列研究顯示，在不飲茶的男性中，睡眠持續時間增加導致T2DM發病率增高，在飲茶的男性中未觀察到該相關性，考慮與飲茶可能縮短睡眠持續時間及降低T2DM的發病風險相關[11]。此外，2014年一項來自中國納入12個隊列研究的薈萃分析顯示，與不飲茶相比，每天飲茶≥3杯的人的T2DM發生率降低16%[12]，認為飲茶對糖代謝的作用相對溫和，茶的保護作用可能僅限于飲茶量較高的人群，Van等[13]隨訪10年納入40 011名受試者的前瞻性研究也得出類似的結論。

不同種類茶所含主要有效成分不同，可能通過不同作用機制影響DM的發生。Hibi等[14]納入921名亞洲成人為期12周的隨機對照試驗將不飲綠茶者設為對照組，在飲綠茶組觀察到空腹血糖及DM患病風險的降低。一項納入4 808名研究對象的隨機抽樣研究調整多種混雜因素后，觀察到飲綠茶或烏龍茶降低中國福建45歲以上居民T2DM的患病風險，以及飲綠茶與空腹血糖受損負相關，飲烏龍茶與糖耐量降低呈負相關，綠茶和烏龍茶通過不同機制改善T2DM風險[15]。Oh等[16]比較紅茶、綠茶及烏龍茶在DM大鼠體內的作用，結果顯示，紅茶抑制餐后血糖的作用更顯著，綠茶在抗氧化方面的作用強于紅茶和烏龍茶。Han等[17]的動物實驗以正常飲食、自由飲水的小鼠作為對照，以高脂飲食、自由飲茶（1∶30，w/v）作為實驗組，喂養25d后，觀察到飲黃茶的小鼠血糖降低，在飲紅茶和飲綠茶的小鼠未觀察到該結果。

目前飲茶與DM的相關性研究結果尚不統一。Pham等[18]的橫斷面研究、Yu等[19]及Li等[20]的薈萃分析均顯示，飲綠茶及飲茶量與空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島β細胞功能指數均無相關性，未觀察到飲綠茶降低DM的患病風險。一項為期10年共納入136 421名年齡大于40歲上海居民的前瞻性隊列研究顯示，與不飲綠茶者相比，飲綠茶者的T2DM發病風險增高，且隨飲茶年限和飲茶量的增加而增加，經調整多種混雜因素后該相關性仍存在[21]。Hayashino等[22]納入4 975名年齡介于19～69歲日本男性的前瞻性隊列研究顯示，長期飲烏龍茶是DM發生的危險因素，發病風險與自我報告的飲茶杯數呈正相關。以上兩個研究均認為出現正相關性的主要原因為茶葉農藥殘留，這種推測尚需直接測量茶葉農藥水平及與DM的相關性研究來證實。

推測飲茶對DM作用不一致可能由以下因素導致：納入人群樣本量、地區、年齡、種族、生活習慣及飲茶習慣的不同，各研究間研究設計及混雜因素調整的差異等，研究飲茶種類的差異。飲茶量與DM研究結論不一致，可能的原因有血糖升高因滲透性利尿引起口渴多飲癥狀，因此DM患者存在較大的飲茶量;其次，與正常人群相比，DM患者可能增加飲茶量和飲茶年限;此外，目前大部分流行病學研究以“杯”作為衡量飲茶量的標準并由受試者自我報告飲茶杯數，并且未評估飲茶基線水平的變化，即飲茶量和飲茶習慣在持續飲茶年限中的變化，因此誤差相對較大，可能不能反映研究人群真實的飲茶量水平。

2飲茶影響DM可能的機制

不同種類茶葉所含主要有效成分不同，兒茶素中EGCG作用最為顯著，這可能是不發酵茶在改善糖代謝方面優于其他兩大類茶的原因。

21改善IR

5AMP活化蛋白激酶（AMPK）信號通路為影響能量代謝和改善糖代謝的主要機制，EGCG通過激活AMPK信號通路抑制氧化應激、炎癥及脂肪分解，上調葡萄糖轉運蛋白IV表達[23]改善IR，增加胰島素敏感性，從而降低血糖水平。

211抑制氧化應激研究顯示，EGCG可直接作用于細胞內活性氧[24]或通過激活AMPK信號通路清除氧自由基[23]，降低高水平細胞內活性氧導致的胰島β細胞結構和功能的改變，改善IR。其次，EGCG抑制超氧化物酶的生物活性，增加抗氧化酶的活性，提高肝臟的抗氧化能力和血糖調節能力[25]。

212抑制炎癥和脂肪分解肥胖是一種慢性缺氧狀態，表現為缺氧誘導因子1 α的高表達，誘導炎癥發生[26]，釋放炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α及IL 6上調cJun 氨基末端激酶和核因子κB激酶的表達，進而抑制胰島素受體底物1正常的酪氨酸殘基磷酸化，阻礙胰島素受體的信號轉導，降低靶細胞對胰島素的敏感性及反應性。此外，腫瘤壞死因子α及核因子κB增加脂肪細胞內的基礎脂肪分解和脂肪酸β氧化，釋放游離脂肪酸[27]，誘導脂肪異位沉積于骨骼肌、肝臟和胰島β細胞，促使IR的發生[26]。游離脂肪酸與炎性因子可產生協同作用進一步加重IR[2829]。EGCG通過激活AMPK 通路抑制脂肪分解，增加脂肪生成酶如脂肪酸合成酶或乙酰輔酶A羧化酶的表達，降低游離脂肪酸及炎性細胞因子水平而改善IR[30]。另有研究指出，EGCG抑制cJun 氨基末端激酶磷酸化[31]，抑制核因子κB介導的炎癥反應[32]，增加胰島素的分泌。

213上調葡萄糖轉運蛋白IV及IR相關基因表達Ku等[33]研究顯示，EGCG通過激活AMPK信號通路上調脂肪細胞內葡萄糖轉運蛋白IV的表達，并增加其易位，抑制葡萄糖的轉運，減少葡萄糖在腸道的吸收而降低血糖水平。有研究指出，Sirtuin蛋白家族在具有IR的細胞中表達下調，EGCG通過激活Sirtuin蛋白的編碼基因SIR21，增加Sirtuin蛋白酶體的活性，增加胰島素敏感性[34]。此外，EGCG通過重新激活甲基化沉默的基因抑制DNA甲基轉移酶活性，增加抗炎因子IL10的表達，抑制炎癥改善IR[35]。

22抑制糖代謝關鍵酶及消化酶

EGCG通過激活AMPK信號通路，抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶和葡萄糖6磷酸酶的活性，進一步抑制肝臟糖異生過程而降低血糖水平[36]。研究顯示，茶葉主要有效成分可與腸道脂質、蛋白質結合，包括對消化酶如α葡萄糖苷酶和α淀粉酶的抑制作用，延緩雙糖降解為單糖，減少糖類在小腸末端的消化吸收而降低餐后血糖[30]。Takemoto等[37]研究表明，茶黃素對α葡萄糖苷酶及α淀粉酶活性的抑制作用強于兒茶素。Oh等[16]研究顯示，紅茶對α葡萄糖苷酶的抑制強于綠茶和烏龍茶。另一項基礎試驗表明，普洱茶多糖通過抑制α葡萄糖苷酶降低餐后血糖水平[38]。半發酵茶和發酵茶主要通過抑制消化酶活性調節血糖水平，以降低餐后血糖為主，這可能是與不發酵茶作用重點不同之處。

23保護胰島β細胞結構及功能

關媛[39]檢測普洱茶多糖和茶褐素對棕櫚酸誘導下胰島β細胞毒性損傷的作用，結果顯示，普洱茶可以保護胰島β細胞，以茶多糖作用更為顯著。一種東南亞茶葉的己烷提取物通過增加磷脂酰肌醇3激酶、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的磷酸化及胰島素基因轉錄調節因子PDX1的表達，劑量依賴性地刺激胰島素分泌，保護高糖毒性導致的胰島β細胞功能衰竭[40]。

24兒茶素與咖啡因的協同作用

兒茶素通過抑制兒茶酚O甲基轉移酶延長去甲腎上腺素的作用，如產熱和增加飽腹感，進一步控制體重，緩解肥胖[41]。AMPc是去甲腎上腺素介導的產熱過程的第二個細胞內信使，咖啡因抑制降解AMPc的磷酸二酯酶，增加AMPc水平?？Х纫蚺c兒茶素相互作用，導致去甲腎上腺素在產熱過程中水平增加和作用延長，減輕體重。Kumar 等[42]研究表明，與不含咖啡因組相比，含有咖啡因的茶兒茶素組體重指數、體重和腰臀比顯著降低。

目前多數觀察性研究顯示，飲茶或服用茶提取物可以降低血糖水平，降低DM的患病風險。隨機對照試驗因觀察時間短，飲茶或攝入茶提取物劑量與自然人群日常攝入量差異較大，且受試者通常選擇以罹患肥胖、血脂異常、高血壓、DM等代謝異?；颊?，結果尚存爭議。茶的主要有效成分可能通過激活AMPK信號通路及增加IR相關基因表達改善IR，抑制糖代謝關鍵酶、消化酶活性，保護胰島β細胞結構和功能，從而改善DM患者的糖代謝。此外，茶不同有效成分兒茶素、咖啡因和茶黃素的作用重點不同，導致不同種類茶對DM的影響不同。因此更多高質量的大型前瞻性研究亟待開展，進一步明確飲茶及茶單個有效成分對DM的影響，為DM的防控提供科學依據?！?/p>

參考文獻

[1]Worldwide trends in diabetes since 1980：a pooled analysis of 751 populationbased studies with 44 million participants[J].Lancet，2016，387（10027）：15131530

[2]Cho NH，et alIDF diabetes atlas：global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J].Diabetes Res Clin Pract，2018，138：271281

[3]Liu M，et alAwareness，treatment and control of type 2 diabetes among Chinese elderly and its changing trend for past decade[J].BMC Public Health，2016，16：278

[4]Li X，et alDirect medical costs for patients with type 2 diabetes in 16 tertiary hospitals in urban China：a multicenter prospective cohort study[J].J Diabetes Investig，2018

[5]陳宗懋中國茶葉詞典[M].上海：上海文化出版社，2016

[6]Fu QY，Li QS，Lin XM，et alAntidiabetic effects of tea[J].Molecules，2017，22（5）

[7]管曦，楊江帆，謝向英，等基于CKB數據的中國茶葉消費行為研究[J].茶葉科學，2018，38（3）：287295

[8]Nguyen CT，et alHabitual tea drinking associated with a lower risk of type 2 diabetes in Vietnamese adults[J].Asia Pac J Clin Nutr，2018，27（3）：701706

[9]Yang WS，Wang WY，Fan WY，et alTea consumption and risk of type 2 diabetes：a doseresponse metaanalysis of cohort studies[J].Br J Nutr，2014，111（8）：13291339

[10]Van Woudenbergh GJ，et alTea consumption and incidence of type 2 diabetes in Europe：the EPICInterAct casecohort study[J].PLoS One，2012，7（5）：e36910

[11]Dai F，Cai H，Li H，et alAssociation of sleep duration and incidence of diabetes modified by tea consumption：a report from the Shanghai mens health study[J].Sleep Med，2017（38）：135141

[12]Yang J，Mao QX，Xu HX，et alTea consumption and risk of type 2 diabetes mellitus：a systematic review and metaanalysis update[J].BMJ Open，2014，4（7）：e005632

[13]Van Dieren S，Uiterwaal CS，van der Schouw YT，et al.Coffee and tea consumption and risk of type 2 diabetes[J].Diabetologia，2009，52（12）：25612569

[14]Hibi M，et alEfficacy of tea catechinrich beverages to reduce abdominal adiposity and metabolic syndrome risks in obese and overweight subjects：a pooled analysis of 6 human trials[J].Nutr Res，2018，55：110

[15]Huang H，Guo Q，Qiu C，et alAssociations of green tea and rock tea consumption with risk of impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance in Chinese men and women[J].PLoS One，2013，8（11）：e79214

[16]Oh J，Jo SH，Kim JS，et alSelected tea and tea pomace extracts inhibit intestinal alphaglucosidase activity in vitro and postprandial hyperglycemia in vivo[J].Int J Mol Sci，2015，16（4）：88118825

[17]Han M，et alSafety and antihyperglycemic efficacy of various tea types in mice[J].Sci Rep，2016，6：31703

[18]Pham NM，Nanri A，Kochi T，et alCoffee and green tea consumption is associated with insulin resistance in Japanese adults[J].Metabolism，2014，63（3）：400408

[19]Yu J，Song P，Perry R，et alThe effectiveness of green tea or green tea extract on insulin resistance and glycemic control in type 2 diabetes mellitus：a metaanalysis[J].Diabetes Metab J，2017，41（4）：251262

[20]Li Y，Wang C，Huai Q，et alEffects of tea or tea extract on metabolic profiles in patients with type 2 diabetes mellitus：a metaanalysis of ten randomized controlled trials[J].Diabetes Metab Res Rev，2016，32（1）：210

[21]Liu X，Xu W，Cai H，et alGreen tea consumption and risk of type 2 diabetes in Chinese adults：the Shanghai Womens Health Study and the Shanghai Mens Health Study[J].Int J Epidemiol，2018，47（6）：18871896

[22]Hayashino Y，Fukuhara S，Okamura T，et alHigh oolong tea consumption predicts future risk of diabetes among Japanese male workers：a prospective cohort study[J].Diabet Med，2011，28（7）：805810

[23]Ke R，Xu Q，Li C，et alMechanisms of AMPK in the maintenance of ATP balance during energy metabolism[J].Cell Biol Int，2018，42（4）：384392

[24]Kumar D，Rizvi SIBlack tea extract improves antioxidant profile in experimental diabetic rats[J].Arch Physiol Biochem，2015，121（3）：109115

[25]Bernatoniene J，Kopustinskiene DMThe role of catechins in cellular responses to oxidative stress[J].Molecules，2018，23（4）：965

[26]Norouzirad R，et alHypoxia in obesity and diabetes：potential therapeutic effects of hyperoxia and Nitrate[J].Oxid Med Cell Longev，2017，2017：114

[27]Cortez M，Carmo LS，Rogero MM，et alA highfat diet increases IL1，IL6，and TNFalpha production by increasing NFkappaB and attenuating PPARgamma expression in bone marrow mesenchymal stem cells[J].Inflammation，2013，36（2）：379386

[28]Feng YM，et alInsulin resistance in relation to lipids and inflammation in type2 diabetic patients and nondiabetic people[J].PLoS One，2016，11（4）：e0153171

[29]Sears B，Perry MThe role of fatty acids in insulin resistance[J].Lipids Health Dis，2015，14：121

[30]Yang CS，et alStudies on prevention of obesity，metabolic syndrome，diabetes，cardiovascular diseases and cancer by tea[J].J Food Drug Anal，2018，26（1）：113

[31]Yan J，Zhao Y，Suo S，et alGreen tea catechins ameliorate adipose insulin resistance by improving oxidative stress[J].Free Radic Biol Med，2012，52（9）：16481657

[32]Wang S，et alNovel insights of dietary polyphenols and obesity[J].J Nutr Biochem，2014，25（1）：118

[33]Ku HC，Tsuei YW，Kao CC，et alGreen tea（）epigallocatechin gallate suppresses IGFI and IGFII stimulation of 3T3L1 adipocyte glucose uptake via the glucose transporter 4，but not glucose transporter 1 pathway[J].Gen Comp Endocrinol，2014，199：4655

[34]Deusing DJ，Winter S，Kler A，et alA catechinenriched green tea extract prevents glucoseinduced survival reduction in Caenorhabditis elegans through sir21 and uba1 dependent hormesis[J].Fitoterapia，2015，102：163170

[35]Wong CP，Nguyen LP，Noh SK，et alInduction of regulatory T cells by green tea polyphenol EGCG[J].Immunol Lett，2011，139（12）：713

[36]Yang CS，Zhang J，Zhang L，et alMechanisms of body weight reduction and metabolic syndrome alleviation by tea[J].Mol Nutr Food Res，2016，60（1）：160174

[37]Takemoto M，Takemoto HSynthesis of theaflavins and their functions[J].Molecules，2018，23（4）：918

[38]Deng YT，LinShiau SY，Shyur LF，et alPuerh tea polysaccharides decrease blood sugar by inhibition of alphaglucosidase activity in vitro and in mice[J].Food Funct，2015，6（5）：15391546

[39]關媛普洱茶多糖和茶褐素的分離純化及其對棕櫚酸誘導的胰島β細胞毒性的保護作用[D].長春：東北師范大學，2014

[40]Lee HJ，et alHexane extract of orthosiphon stamineus induces insulin expression and prevents glucotoxicity in INS1 Cells[J].Diabetes Metab J，2015，39（1）：5158

[41]Dostal AM，Arikawa A，Espejo L，et alGreen tea extract and catecholOmethyltransferase genotype modify the postprandial serum insulin response in a randomised trial of overweight and obese postmenopausal women[J].J Hum Nutr Diet，2017，30（2）：166176

[42]Kumar NB，Patel R，PowSang J，et alLongterm supplementation of decaffeinated green tea extract does not modify body weight or abdominal obesity in a randomized trial of men at high risk for prostate cancer[J].Oncotarget，2017，8（58）：9909399103