孕期新型冠狀病毒感染妊娠結局的研究綜述

陳 曦，王桂麗

（1.濰坊醫學院，濰坊261053；2.濰坊醫學院附屬醫院生殖醫學中心，濰坊 261031）

近年3次新型冠狀病毒的暴發引起全球的高度關注，在有限的流行病學和病理生理學知識前提下，目前尚沒有對不同新型冠狀病毒感染妊娠結局影響的成熟定論。從理論上講，母嬰間垂直傳播的可能性是存在的[1],但新型冠狀病毒感染對胎（嬰）兒的影響尚缺乏充足的動物試驗及流行病學資料證實。本文旨在通過對近年的臨床報道進行回顧性分析，從流行病特點、妊娠期生理變化、致病機制、發病特點、治療及對母胎的影響幾個方面進行總結，為今后其他相關新型冠狀病毒感染孕婦的監督和管理做出指導，為減少母胎死亡率及做好預防工作提供臨床依據。

1 流行病學特點

冠狀病毒（coronaviruses）在系統分類學上屬套式病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科（Coronaviridae）的冠狀病毒屬（Coronavirus）。冠狀病毒是基因組為線性單股正鏈的RNA病毒，具囊膜，是自然界中廣泛存在的一個大類群，是許多家畜、寵物包括人類疾病的重要病原體，能引起多種急慢性疾病[2]。新型冠狀病毒（novel coronavirus，nCoV）是以前從未在人類中發現的一種新的人畜共患病毒，是新型冠狀病毒肺炎的病原體。調查結果顯示：嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）是從果子貍傳到人的；中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）是從單峰駱駝傳到人的[3-5]；而2019新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的源頭需要進一步調查研究。最初研究認為其與蝙蝠SARS樣冠狀病毒（bat SARS-like coronaviruses，bat-SL-CoV）bat-SL-CoVZC45（MG772933）最相近，同源性達85%[6]，而近期研究發現其與蝙蝠冠狀病毒株（BetaCoV/bat/Yunnan/Ra-TG13/2013，RaTG13）最為接近，相似性為 95.9%[7]。絕大多數已知冠狀病毒僅在動物中傳播，尚未出現感染人的現象。目前發現有7種冠狀病毒可感染人，其中4種冠狀病毒在人群中比較常見，致病性較低，另外 3 種[SARS-CoV（2002）、MERS-CoV（2012）和SARS-CoV-2（2019）]所致疾病癥狀較重，其中 SARSCoV-2（2019）被世界衛生組織（World Health Organization，WHO）定為國際關注的突發公共衛生事件（public health emergency of international concern，PHEIC）[8-10]。基于目前流行病學調查，新型冠狀病毒肺炎的潛伏期為 1～14 d，多為 3～7 d[11]，也有個別個例潛伏期達24 d。潛伏期的病毒攜帶者具有傳染性，無癥狀感染者也可能成為傳染源。呼吸道飛沫和接觸傳播是主要的傳播途徑。氣溶膠和糞口等傳播途徑尚待明確。統計分析表明，人群普遍易感，且男性多于女性[12-13]，女性各孕齡均有發生。

2 妊娠時期呼吸系統的生理特點

妊娠期從末次月經的第1日開始計算，約為280 d。臨床上分為3個時期：妊娠未達14周稱為早期妊娠；第14～27+6周稱為中期妊娠；第28周及其后稱為晚期妊娠。妊娠期母體會發生一系列生理變化，導致肺和免疫功能改變，使得孕婦成為抵抗力低下的特殊高危易感人群[14]。孕婦的耗氧量于妊娠中期增加10%～20%，肺通氣量約增加40%[15]。呼吸次數于妊娠期變化不大，但呼吸較深。受雌激素影響，上呼吸道（鼻、咽、氣管）粘膜增厚，輕度充血、水腫，易發生上呼吸道感染。母體處于免疫功能抑制狀態，抵抗外來病原體的能力下降。

3 致病機制及垂直傳播

研究表明,在人體呼吸道一些細胞的表面存在MERS-CoV的受體二肽基肽酶-4（clusters of differentiation 26，CD26）以及 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2的結合受體血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）。與受體結合的冠狀受體結合域通常位于刺突糖蛋白亞基1（spike 1，S1）的C端[6,16-17]，當S1通過受體結合位點和宿主細胞膜受體結合后,主要誘導病毒包膜與宿主細胞膜發生融合，隨之進一步侵入和感染人體。其發病過程大致可分為病毒侵入、病毒復制階段、過度免疫應答階段和急性肺損傷階段[18]。肺泡上皮細胞和肺血管內皮細胞受累可損傷呼吸膜血氣屏障的完整性，同時伴有炎癥性充血，引起漿液和纖維蛋白原的大量滲出，滲出的纖維蛋白原凝集成纖維素，進而與壞死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜[19]。既往動物試驗顯示，ACE2和血管緊張素II 2型受體（angiotensinⅡtype 2 receptor，AT2R）能保護小鼠免受酸吸入或膿毒癥引起的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。然而，腎素-血管緊張素系統的其他組成部分，包括ACE、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和血管緊張素Ⅱ1a受體（angiotensinⅡtype 1a receptor，AT1aR），則會加重疾病的進展，導致肺水腫和肺功能損害。SARS-CoV感染時，ACE2的水平明顯下降，而ACE水平不受影響,這就使得天平的一端向Ang II/AT1R軸傾斜，繼而導致ARDS[20-21]（圖1）。因此，ACE2實際上在冠狀病毒感染所致的一系列損傷中起著“滅火器”的作用。簡而言之，病毒對機體的損傷主要有2個方面：一是病毒破壞機體細胞導致的直接損傷；二是破損的細胞組織引起的間接免疫損傷，即炎癥風暴。

圖1 ACE2的RAS平衡向Ang II/AT1R軸轉移導致疾病進展[21]Fig.1 Decreased ACE2 shifts the balance in the RAS to the Ang II/AT1R axis,resulting in disease progression[21]

垂直傳播（vertical transmission），也稱母嬰傳播或圍生期傳播。垂直傳播的病原體以病毒多見，是病毒感染的特點之一。很多病毒都可通過垂直方式由母體傳染給胎（嬰）兒，如風疹病毒、巨細胞病毒、乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等10余種病毒均可通過胎盤感染胎兒，引起死胎、流產、早產或先天畸形。存在于婦女產道的病毒，在分娩時可能引起新生兒感染。病毒感染后一般2周才產生免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗體，而免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）抗體在病毒感染后3～7 d便會出現，這意味著IgM比IgG抗體出現早。IgG分子小，可通過胎盤，IgM分子大，一般不能通過胎盤，故胎兒血液中可以出現IgG抗體，若在胎兒出生數小時后檢測到IgM抗體呈陽性，應引起高度重視，并結合羊水或者胎盤的PCR檢測進行綜合判斷。有資料表明，若新生兒IgM抗體均呈陰性，則考慮新生兒未發生宮內感染[22]。Chang等[23]的研究發現，牛冠狀病毒也存在垂直傳播。但新型冠狀病毒是否垂直傳播，仍需大量的動物試驗及臨床證據進行進一步驗證，感染孕產婦的新生兒應隔離至少14 d，在此期間不推薦母乳喂養[24]。此外，大部分抗病毒藥物及糖皮質激素可通過胎盤對胎兒產生致畸作用，在治療時應謹慎使用。

4 發病特點及臨床診斷

孕婦中肺炎的臨床特征與非妊娠成年患者肺炎的報道相似，患者的主要癥狀有發熱、畏寒、咳嗽、氣短、呼吸困難、淋巴細胞計數減少等。部分病例以腹瀉為首要表現，后續出現發熱。在較嚴重病例中，感染可導致肺炎、嚴重急性呼吸綜合征、腎衰竭，甚至死亡。既往資料顯示，孕早期發熱可以導致胎兒神經管、心臟、腎臟等器官的結構畸形[25-27]，孕期感染性發熱可以增加嬰幼兒多動癥的發生率,孕中期感染性發熱患者的嬰幼兒自閉癥發生率比健康產婦的嬰幼兒升高了2倍[24]，因此孕期新型冠狀病毒感染發熱對胎兒的影響也是肯定的，但對嬰幼兒的遠期影響值得進一步探討。

孕婦診斷新型冠狀病毒肺炎的標準與非孕婦相同，根據流行病學史、臨床表現、實驗室檢查、胸部影像學和排除性診斷即可確診[11]。值得注意的是，電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）作為診斷的重要手段，對胎兒的影響與檢查時的孕周及暴露的輻射劑量有關。但臨床上單次診斷性影像學檢查暴露的輻射劑量遠低于致畸閾值，故可使用CT進行胸部檢查，建議孕婦在接受胸部CT檢查前簽署知情同意書，并采取必要的腹部防護措施[23]。聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）技術作為診斷的金標準，已由中山大學達安基因診段中心研制的反轉錄-聚合酶鏈式反應（reverse transcriptionpolymerase chain reaction，RT-PCR）方法檢測 SARS病毒的核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）進展到如今由中國疾病防控中心（Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC）推薦的試劑盒（上海，中國）通過采集孕婦咽喉拭子樣本檢測SARS-CoV-2，因此加快了診斷確診的時間。

5 治療

以孕產婦的生命安全作為首要考慮，首先要考慮孕產婦的救治。在這個前提下再考慮用藥對胎兒影響的問題。疑似及確診病例均應在具備有效隔離及防護條件的定點醫院隔離治療。建議疑似病例隔離治療，確診病例有條件時應收入負壓病房，出現危重癥時應立即轉入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）帶負壓的隔離間進行加強治療。目前尚無效果確切的藥物以及預防疫苗可供選擇，大多數抗病毒藥物在妊娠期用藥是相對安全的。抗病毒藥物建議優先選擇使用美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）妊娠安全等級C類藥物，如合并細菌感染抗生素可選擇使用FDA妊娠安全等級B類藥物，糖皮質激素應慎用[28]。

6 新型冠狀病毒對母體和胎盤的潛在影響

6.1 腎素-血管緊張素系統（RAS）

病毒感染時，ACE2的水平明顯下降，Ang II相對占優勢，導致ARDS，也會導致血壓升高及對心臟的損害[26]。胎盤存在獨立的腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS），而循環系統 RAS水平增加對胎盤的影響不明確。

6.2 炎癥免疫過度激活

彌漫性肺變導致的血氧飽和度下降以及血管內皮細胞損傷等因素所引起的彌漫性血管內凝血常常造成多器官功能衰竭而導致患者死亡。妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）為免疫失衡出現的病理妊娠，是造成胎兒早產、猝死、呼吸窘迫、新生兒窒息、顱內出血等并發癥的主要原因[29]。胎兒組織和胎盤組織中有細胞毒T淋巴細胞相關抗原，具多態性，有的會引起自發性流產。有些干擾素產生的細胞因子會增加早產幾率。固有免疫系統中大量細胞進入蛻膜對妊娠反應有重要影響，母體對胚胎的免疫耐受降低。

6.3 胎盤屏障

Tan等[30]的研究表明，SARS IgG抗體能通過胎盤屏障從母體進入胎兒體內。同時，治療期間所用藥物部分會通過胎盤屏障對胎兒產生影響。在缺氧情況下，胎盤屏障作用會降低。

6.4 營養缺乏

急性期血液中總膽固醇（total cholesterol，TC）、Fe、Ca、白蛋白（albumin，Alb）均明顯降低，大劑量抗病毒藥引起Fe下降和肝臟損害，進而造成TC合成障礙[31]。妊娠期貧血會對母胎造成近期或遠期影響，低Ca會增加子癇前期發生的風險。多數重癥患者合并營養不良，營養支持可能改善重癥患者部分與營養有關的指標，但患者的血糖不易維持，因此會增加妊娠期糖尿病的發生風險，導致預后不良。孕婦營養狀況及體質量（body mass index，BMI）增長與早產可能存在相關性，機理可能與子宮胎盤血流量減少、感染風險增加和妊娠并發癥的發生率增加等有關[32]。

6.5 心理過度反應

患者需要隔離治療,這給患者的心理造成極大的壓力。有資料表明，患者均存有不同程度的焦慮、抑郁、孤獨與寂寞、自卑與失望、自殺傾向等心理特征。生理上常產生疲勞、失眠、頭痛、易驚、噩夢、口干舌燥、反酸、惡心、腹瀉、胃痛、尿頻、眩暈、冷汗、氣喘、心悸、發抖、戰栗、胸痛、肌肉緊張等，甚至可能有呼吸困難及窒息感[33]。

7 妊娠結局

7.1 妊娠早期

SARS暴發地廣東無孕早期案例報道，暴發地香港的7例孕早期患者中，有4例出現流產[34-35]。MERS中來自沙特阿拉伯的1例孕早期患者治愈后追蹤足月，分娩一正常嬰兒[36]。新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）暴發地武漢及其他城市暫無回顧性研究案例報道。

7.2 妊娠中晚期

SARS暴發地廣東的5例患者（雙胎2例）中有4例分娩（包括1例早產），剩余1例治愈出院患者（雙胎）有1例死胎（體外受精-胚胎移植后），另一胎繼續觀察。暴發地香港的5例患者均分娩，其中4例早產，包含2例胎兒生長受限[34-35]。來自3個國家的10例MERS患者中有6例重癥患者，其中屬于早產分類的3例中有2例因母體原因早產，2例死胎中1例患者因拒絕治療出現死胎[36-37]，共3個新生兒死亡。COVID-19暴發地武漢及除武漢外中國已報道的54例患者中（2例為孕中期患者，其余52例均為孕晚期患者），44例為剖宮產，7例為陰道分娩，3例治愈出院未分娩[38-42]，其中屬于胎兒窘迫指征的有11例，15例早產指征中有2例胎兒生長受限（據報道非此次病毒感染所致）。

孕婦由于處于特殊的免疫抑制狀態，故成為新型冠狀病毒肺炎的易感人群。根據資料表明，孕產婦受影響的程度并不比一般人群嚴重，大多數孕婦有輕中度癥狀，但報告的病例少，需要與同齡的非妊娠婦女進行比較。大部分案例都是孕晚期孕婦，對于妊娠足月或肺部病變進展迅速的患者，建議及時終止妊娠，一旦感染成新型冠狀病毒肺炎，可能會增加患嚴重疾病和死亡的風險。研究發現，妊娠晚期合并新冠肺炎及時終止妊娠者母嬰結局良好[39]，遠期結局及是否存在母嬰垂直傳播還有待進一步研究。在妊娠晚期發生肺炎的婦女中，沒有證據表明垂直傳播引起宮內感染。因數據有限，故無法確定在妊娠早中期子宮內垂直傳播的可能性。圍產期感染新型冠狀病毒肺炎的孕婦可能對新生兒產生不良影響，如胎兒窘迫、早產、呼吸窘迫、血小板減少伴肝功能異常等問題，甚至會導致死亡。大部分患者選擇了剖宮產分娩，在特殊情況下可以放寬剖宮產指征。這些圍產期并發癥可歸因于病毒感染以及婦女在妊娠晚期對缺氧不耐受降低的生理變化。

因病例過少，無法進行多變量相關性分析。新型冠狀病毒感染不是終止妊娠的指征，終止妊娠的時機需根據孕婦的疾病狀況、孕周、胎兒的宮內情況進行個體化處理，一般在以下3種情況可以考慮終止妊娠：1）34 周后；2）32～34 周間，評估新生兒存活情況后；3）病情轉危重時。在保障孕產婦安全前提下，結合孕周在治療的同時可考慮積極終止妊娠。終止妊娠前如需促胎肺成熟，推薦使用地塞米松或倍他米松[11]。分娩方式依據產科指征，鑒于患者能否耐受陰道試產、引道分娩是否增加暴露機會、引道分娩是否增加垂直傳播的風險等問題的存在，陰道分娩和剖宮產之間何種方式更安全尚無定論，但鼓勵選擇剖腹產。

SARS-CoV與MERS-CoV在過去20年累計造成全球10 000多例患者感染，SARS-CoV感染病死率為11.0%,其中孕婦SARS-CoV感染病死率為25.0%[43]，而MERS-CoV感染病死率高達37.0%[44]，孕婦死亡率為27.0%，胎兒死亡率也為27.0%[36]。據最新報道，SARS-CoV-2感染病死率為2.0%[45]。

不同國家和地區對流產、胎兒生長受限、早產及死胎妊娠周數的定義差異較大，發生率也不一樣。據不完全的統計數據顯示，流產多為早期流產，國內流產率為31.0%，其中早期流產率達到80.0%，國內早產占分娩總數的5.0%～15.0%。國際上胎兒生長受限發生率為12.4%～20.1%[46],國際死胎發生率最高達6.2%，約23.0%的死產存在生長受限[47]。

8 總結與展望

SARS和MERS引起的疾病暴發規模很小，有關孕婦的數據很少，但仍有些病例令人擔憂。而COVID-19疫情大暴發正使全世界人口面臨風險[48]，全球孕婦感染數量也在不斷增加，但其對孕產婦和新生兒的危害程度的研究才剛剛開始。目前針對新冠肺炎嬰幼兒、孕婦群體的研究數據過少，還沒有足夠的數據來確定COVID-19患者妊娠結局的影響，尚不清楚患COVID-19的孕婦是否會在妊娠或分娩期間將病毒傳給胎兒或嬰兒。中國新生兒科新型冠狀病毒感染防控專家也聲明，由于缺乏胎兒/新生兒新型冠狀病毒感染的實驗室和臨床研究資料，故目前尚不清楚新型冠狀病毒是否如其他病毒一樣會垂直傳播至新生兒引起感染[45]。迄今為止，未在羊水或母乳樣本中檢出此病毒[49]。但有限的案例表明，新型冠狀病毒感染對妊娠具有不良結局風險。根據國內外的共識，可能會傾向于導致流產、早產、胎兒生長受限和死產的發生[34-35]。與沒有肺炎的孕婦相比，患有肺炎的孕婦發生低出生體重兒、早產、胎兒生長受限的風險均增加[50]。本文所參考臨床病例大部分顯示新生兒感染為陰性，未行母乳喂養，母胎垂直傳播可能性小[51]。但有1例新生兒呈陽性[39]，并且有資料顯示，已在牛中發現冠狀病毒的垂直傳播[23]，這提示我們新的傳播途徑—母嬰垂直傳播可能是存在的，這與目前人類的情況是矛盾的。對患COVID-19孕婦的治療可考慮借鑒既往SARS-CoV和MERSCoV感染孕婦的相關經驗。雖然尚不確定COVID-19對母兒的影響，但應詳細評估孕產婦感染后的各器官功能，密切觀察孕產婦病情變化，同時，應注意流產、早產、宮內發育遲緩、器官畸形等方面的風險，并加強其對胎兒及嬰幼兒近期、遠期影響的隨訪和研究。將來通過獲取更多母嬰樣本做臨床分析以及延長對母親及胎兒的隨訪來構建動物模型試驗，從而評估新型冠狀病毒感染對母胎的影響及預后，為這些特殊群體制定更合適的抗疫干預措施，阻斷母源性傳播，以確保護住生命鏈條中的每個脆弱環節。