半夏白術天麻湯對原發性高血壓的作用機制研究

唐林 黎宗寶 白瑞娜

摘要 目的：分析半夏白術天麻湯對痰濁中阻型原發性高血壓患者外周血EPCs數量、NO、VAGF的影響。方法：選取2017年1月至2018年5月海南省人民醫院收治的痰濁中阻型原發性高血壓患者86例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組43例。2組患者均予以高血壓常規治療及運動、日常生活、運動指導，觀察組在此基礎上再予以注半夏白術天麻湯治療。對2組患者治療前、后血壓、外周血EPCs數量、增殖細胞、遷移細胞變化情況、外周血EPCs分泌VEGF、NOF功能變化進行比較。評價2組患者臨床療效并比較總有效率，比較2組患者藥物不良反應率。結果：治療后觀察組患者血壓控制臨床總有效率、EPCs數量、增殖細胞、遷移細胞較、NO、VEGF、MDA、SOD的表達均較對照組高（P<0.05），而觀察組治療后SBP、DBP及治療期間藥物不良反應率均較對照組患者低（P<0.05）。結論：半夏白術天麻湯治療痰濁中阻型原發性高血壓患者可有效提升患者EPCs數量，提升分泌VEGF、NO的能力，促進患者血管內皮功能，提升血壓控制療效，且不增加藥物不良反應，具有較高的臨床價值。

關鍵詞 痰濁中阻型原發性高血壓;半夏白術天麻湯;血管內皮祖細胞數量;分泌功能細胞;一氧化氮;血管內皮生長因子

Abstract Objective：To analyze the effects of Banxia Baizhu Tianma decoction on the number of EPCs， NO and VAGF in peripheral blood of patients with phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension. Methods：A total of 86 phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension patients admitted to Hainan General Hospital from January 2017 to May 2018 were selected， and were randomly divided into control group and observation group according to the random number table method， with 43 cases in each group. Patients in both groups were given routine hypertension treatment and exercise， daily life， and exercise guidance. The observation group was given Banxia Baizhu Tianma decoction in addition. The changes in blood pressure， number of peripheral blood EPCs， proliferating cells， migrating cells， and changes in peripheral blood EPCs secreting VEGF and NOF were compared between the two groups before and after treatment. The clinical efficacy of the two groups were evaluated and the total effective rate， adverse drug reactions/toxic side effects of the two groups of patients were compared. Results：After treatment， the total clinical effective rate of blood pressure control， the number of EPCs， proliferating cells， migrating cells， NO， VEGF， MDA， and SOD in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， while the SBP， DBP and the adverse drug reaction rates were lower in the observation group than those in the control group （P<0.05）. Conclusion：In treating patients with phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension， Banxia Baizhu Tianma decoction can effectively increase the number EPCs， enhance the ability to secrete VEGF and NO， promote the patient′s vascular endothelial function， improve the efficacy of blood pressure control， and does not increase the toxic side effects of drugs， and has high clinical value.

Keywords Phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension; Banxia Baizhu Tianma Decoction; Number of endothelial progenitor cells; Secretory functional cells; Nitric oxide; Vascular endothelial growth factor

中圖分類號：R242;R285.6 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.022

高血壓（Hypertension）是臨床最為常見的心血管系統基礎疾病，是臨床絕大多數心血管疾病最為重要的危險因素。高血壓病因機制復雜，與個體生活習慣、飲食結構、活動情況等關系密切。血管長期承受高壓導致血管內皮細胞再生能力下降，彈性降低，管腔狹窄，供血能力降低而對靶器官心、腦、腎造成器質性及功能性損傷而并發多種疾病[1]。自1997年發現骨髓和外周血中存在內皮細胞的前體細胞一內皮祖細胞（Endothelialprogenitor Cellsj，EPC），及其與高血壓之間密切關系以來，引起了臨床對高血壓患者內皮祖細胞的高度關注，在治療高血壓的藥品研發工作中，引入了內皮祖細胞的數量、功能相關指標作為療效觀察指標[2]。中重度高血壓患者需要長期藥物治療，目前治療高血壓的西藥不良反應及不良反應較大，長期服用的依從性難以保證[3]。近年來，中醫藥引起所具有的不良反應小，不良反應率低等優勢，在治療慢性疾病方面獲得醫患青睞[4]。中醫將高血壓歸為眩暈范疇，其中醫證型分為肝火亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛、痰濁中阻型，其中痰濁中阻型為主要的類型之一[5]。本研究采用半夏白術天麻湯輔助降壓藥物治療痰濁中阻型原發性高血壓患者，觀察其對患者外周血內皮祖細胞數量及分泌VEGF、NO等的影響，探討可能的療效機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年5月海南省人民醫院收治的痰濁中阻型原發性高血壓患者86例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組43例。對照組中男29例，女14例，年齡45～65歲，平均年齡（56.84±7.69）歲，平均體質量（73.57±7.86）kg，平均BMI指數（23.49±4.24）kg/m2，病程1～8年，平均病程（1.94±0.53）年，觀察組中男30例，女13例，年齡45～65歲，平均年齡（56.84±7.69）歲，平均體質量（73.69±7.79）kg，平均BMI指數（23.58±4.21）kg/m2，病程1～7年，平均病程（1.89±0.49）年。2組患者一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經海南省人民醫院倫理委員會批準實施[倫理審批號：2017年（倫）審第2號]。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合1999年WHO制定的高血壓診治指南中高血壓Ⅱ期診斷標準：1）SBP：160～179 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或DBP：100～109 mm Hg，2）并符合以下中的至少一項者：a.影像檢查下見左室肥大，b.眼底動脈變窄，c.尿蛋白或血漿肌酐濃度輕微升高;d.超聲或X線下可見動脈粥樣斑塊。

1.2.2 中醫診斷標準 由同一位經過培訓的中醫師參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]、《中醫病癥診斷療效標準》[7]對眩暈的診斷及分型標準進行診斷積分型。中醫眩暈診斷標準：頭暈目眩，視物旋轉，輕者閉目即止，重者如坐車船，甚則仆倒;可伴惡心嘔吐，眼球震顫，耳鳴耳聾，汗出，面色蒼白等;慢性起病逐漸加重，或急性起病，或反復發作。中醫證型：肝火亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛、痰濁中阻型。痰濁中阻型診斷標準：患者血壓升高，常伴頭暈頭脹、沉重如裹、胸悶多痰、肢體沉重麻木、苔膩、脈滑此為痰濁中阻型辨證要點。

1.3 納入標準 1）年齡18～65歲，不限性別;2）確診前2周內未費用藥物;3）符合西醫Ⅱ期高血壓診斷標準及中醫眩暈診斷標準及痰濁中阻型證型;3）符合藥物保守治療指征;4）自愿參加，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）繼發性高血壓患者;2）合并有其他系統如心、腦、肝、腎、血液系統、呼吸系統、消化系統、神經系統等嚴重疾病者;3）不信任中醫藥者;4）其他可能影響研究結果者。

1.5 脫落與剔除標準 1）未嚴格按照研究方案治療者;2）研究方案所需資料未收集完整者。

1.6 治療方法 患者均進行高血壓相關知識宣教，指導其建立良好的生活、飲食習慣、適量運動、肥胖者減重等，采用高血壓常規藥物纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217），1粒/d，睡前口服，若血壓不能得到有效控制者，日劑量可增加至160 mg，或加用利尿劑。連續服用4周。觀察組患者在常規治療基礎上，再予以半夏白術天麻湯治療。中藥組方：天麻、遠志、枳殼、竹茹、橘紅各10 g、白術、棗仁、菖蒲、茯苓各15 g，甘草6 g、半夏9 g。加水500 mL，煮沸后文火煎煮至300 mL，早、晚分服，每日1劑，連續治療4周為1療程。本方案所用中藥材均由本院中藥房提供。

1.7 觀察指標 比較2組患者治療前、后血壓控制指標、外周血EPCs數量、增殖細胞、遷移細胞變化情況、外周血EPCs分泌功能變化。評價2組患者臨床療效并比較總有效率，比較2組患者藥物不良反應率。

1.7.1 外周血EPCs數量、增殖細胞、遷移細胞檢測 ?患者入組后未治療前、完成治療后，采集空腹靜脈血于肝素抗凝管中，Ficoll-Pague離心后取中間層單個核細胞層，EGM-2培養基培養1周，成為貼壁細胞。取部分貼壁細胞于Lac-LDL培養液中孵育1 h，經多聚甲醛固定，再置于Lectin抗體溶液中孵育1 h，于熒光顯微鏡下觀察拍片，紅綠雙染色細胞為內皮祖細胞，隨機選取3個視野計數內皮祖細胞數量。取部分貼壁細胞置于胰消化酶中消化VEGF的DMEM培養基置于Boyden小室的下室，消化后的貼壁細胞置于上室，培養24 h，刮去未遷移細胞，甲醛固定，Giemsa染色，顯微鏡下計數遷移細胞數量。貼壁細胞經消化后，懸浮于DMEM培養液中，將相同數量的組內皮細胞接種到被人纖維連接蛋白96包被的培養孔內，加MTT培養4 h后取下層溶液加二甲基亞砜充分振搖，于酶標儀490 nm處測定OD值，計算內皮祖細胞增殖能力。

1.7.2 外周血EPCs分泌VEGF、MDA、SOD及NO檢測 分別采集治療前、治療后所有患者的空腹靜脈血，離心得上層血清，經EGM-2-MV培養基繼續培養12 h，取部分培養細胞經20%濃度患者血清培養24 h，采用黃嘌呤氧化法測定上清液中超氧化物歧化酶（SOD）活力，采用比色法檢測血清NO水平，試劑盒購自Biovision公司，采用酶聯免疫法檢測血清VEGF，試劑盒購自biorbyt公司。

1.7.3 血壓控制相關指標比較 患者治療前、后，由經培訓的檢測人員對患者的舒張壓、收縮壓和肱動脈內徑進行測定，治療前后測定時間±0.5 h內，連續測定3次，取平均值進行統計。

1.7.4 藥物不良反應監測 治療過程中指導患者觀察藥物不良反應，每月監測一次血常規、肝功、腎功，綜合判定是否出現藥物不良反應。

1.8 療效判定標準 患者完成治療后，由經過培訓的醫師參照《中藥新藥臨床研究指導原則》對高血壓療效判斷標準判斷所有患者臨床療效，顯效：治療后舒張壓下降≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并至正常范圍，或舒張壓下降≥20 mm Hg。有效：舒張壓下降<10 mm Hg，但已至正常范圍，或舒張壓下降10～19 mm Hg，但未至正常范圍;或收縮壓下降≥30 mm Hg;無效：未達上述標準者。總有效率=顯效率+有效率。

1.9 統計學方法 采用SPSS 19.1統計軟件進行數據分析，其中計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者高血壓控制臨床療效比較 治療2周后，觀察組患者血壓控制臨床總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后血壓控制相關指標比較 2組患者SBP、DBP均較治療前下降，且觀察組均明顯低于對照組（P<0.05），2組患者治療前后肱動脈內徑比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后EPCs數量、增殖細胞、遷移細胞變化比較 2組患者治療后EPCs數量、增殖細胞、遷移細胞較治療前均明顯提升，且研究高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后EPCs分泌功能相關指標比較 2組患者NO、VEGF、MDA、SOD均較治療前明顯增加，且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 不良反應比較 2組患者治療過程中藥物不良反應率比較差異無統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

高血壓患者因各種原因導致的血管損傷是其并發多種心血管疾病的病理基礎。血管內皮細胞功能障礙在高血壓的發病中發揮至關重要的作用，同時高血壓疾病又加重了內皮細胞功能障礙。阻力血管和交換血管的再生落后于心肌細胞的增生，受損血管內皮再生減少致使微血管減少，導致重塑的心肌缺血而發生一系列心血管事件[8-9]。自內皮祖細胞成功分離后，內皮祖細胞相關藥物制劑成為心腦血管病藥物研究熱點，其通過刺激血管形成達到減緩心血管疾病恢復、促進新生血管和再內皮化的目的。目前臨床研究顯示，大部分降壓藥物對內皮祖細胞的理化性質具有正性調節作用，達到治療疾病的目的[10]。

高血壓在中醫典籍中無此病名，對照臨床癥狀描述，高血壓與中醫典籍中的“肝風”“眩暈”疾病較為一致。在中醫典籍中，“肝風”“眩暈”為本虛標實之癥。臨床表現以乏力、頭暈、目眩為主[11-12]。重則站立困難，意識昏聵。中醫病機為飲食不節、作息不律等日久致脾胃陽虛，進而出現精神疲倦，痰濁中阻[13]。在諸多中醫典籍中將痰飲作為眩暈發展的主要病機，其病因為喜食肥甘厚味，日常飲食無節，過度憂思焦慮、疲勞等。日久損及脾胃，脾主運化，而致水谷精微運化失調，致痰濁中阻[14-15]。

本研究采用半夏白術天麻湯治療痰濁中阻型原發性高血壓患者，觀察治療療效及安全性及對患者外周血內皮祖細胞數量、分泌NO及對VEGF因子功能的影響，分析其療效可能機制。結果顯示，半夏白術天麻湯治療的患者在臨床血壓控制效率、血流動力學改善方面更具優勢，在提升EPCs數量、增殖細胞、遷移細胞方面效果更好，治療后患者NO、VEGF、MDA、SOD的表達水平提升由于單純的常規高血壓治療。且半夏白術天麻湯治療并未增加患者的藥物不良反應率。半夏白術天麻湯方自《醫學心悟》，在李東垣的《脾胃論》中也有論述[16]。其功用為補脾胃，化痰濕，定虛風，是治療脾胃虛弱，痰濕內阻，虛風上擾、致成痰厥頭痛之經方。方中半夏味辛，性溫，歸脾、胃、肺經，具有燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結的功效[17]。臨床治療痰多咳喘，痰飲、眩悸，風痰眩暈，痰厥頭痛等中醫病癥。天麻味甘，性平;歸肝經，具有化痰熄風、平肝養、止目眩之功效[18]。“無痰不作眩”為中醫描述眩暈與痰飲之間的關系[19]。半夏燥化濕痰以治其本，用天麻息風平肝而治其標，天麻半夏藥對標本兼顧，功專化痰息風，治眩暈、頭痛。白術為健脾利濕要藥，發揮健脾功效，促進水濕運化達化痰止咳之功;茯苓可促進白術的健脾利濕功效，枳殼、橘紅、竹茹三藥聯用，降呃逆，理氣、調脾胃，遠志、棗仁、菖蒲三藥寧心安神，炙甘草調和諸藥[20]。全方共奏化痰熄風、理氣止眩、健脾燥濕之功。

綜上所述，半夏白術天麻湯輔助治療痰濁中阻型原發性高血壓患者可有效提升患者血管內皮祖細胞數量及分泌功能，促進患者血管內皮功能，提升血壓控制療效，且不增加藥物不良反應，具有較高的臨床價值。

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（2020-02-29收稿 責任編輯：徐穎）