HBsAb/HBeAb/HBcAb陽(yáng)性多發(fā)性骨髓瘤化療后HBV再激活1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張春蘭　陳茂偉

[摘要] 乙肝再激活通常發(fā)生在慢性乙型病毒性肝炎感染患者在接受腫瘤化療或免疫治療過(guò)程中，但發(fā)生抗-HBs陽(yáng)性患者中少見。本文報(bào)道1例65歲HBsAb陽(yáng)性男性患者因診斷“多發(fā)性骨髓瘤”長(zhǎng)期接受（硼替佐米/阿霉素/地塞米松/雷納度胺）化療，既往無(wú)肝病病史，化療前及化療期間多次查HBV血清標(biāo)志物提示HBsAg、HBeAg均陰性，HBsAb、HBeAb、HBcAb均陽(yáng)性，化療6周期后出現(xiàn)乙肝再激活，HBVDNA回報(bào)為 2.46×106 IU/mL，經(jīng)護(hù)肝、退黃、修復(fù)受損肝細(xì)胞、人工肝血漿置換等內(nèi)科綜合治療病情好轉(zhuǎn)出院。

[關(guān)鍵詞] 抗-HBs陽(yáng)性;乙肝再激活;多發(fā)性骨髓瘤;免疫抑制藥物

[中圖分類號(hào)] R446.6 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）21-0164-03

A case report and literature review of HBV reactivation after multiple myeloma chemotherapy in HBsAb/HBeAb/HBcAb-positive patients

ZHANG Chunlan ? CHEN Maowei

Department of Infectious Diseases， Wuming Hospital Affiliated to Guangxi Medical University， Wuming ? 530199， China

[Abstract] Hepatitis B reactivation usually occurs in patients with chronic hepatitis B infection during tumor chemotherapy or immunotherapy. But it is rare in anti-HBs positive patients. This article reports that a 65-year-old HBsAb-positive male patient received long-term chemotherapy（bortizomil/adriamycin/dexamethasone/renalidomide） for the diagnosis of "multiple myeloma"， with no previous history of liver disease. Multiple examinations of HBV serum markers indicated that HBsAg and HBeAg were negative， and HBsAb， HBeAb， and HBcAb were positive before and during chemotherapy. Hepatitis B reactivation occurred after 6 cycles of chemotherapy. The HBV DNA was 2.46×106 IU/mL. The patient was discharged from the hospital after comprehensive medical treatment such as liver protection， retreat yellow， repair of damaged hepatocytes， and artificial liver plasma replacement.

[Key words] Anti-HBs positive; Hepatitis B reactivation; Multiple myeloma; Immunosuppressive drugs

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）再激活是指慢性HBV感染者在接受腫瘤化療或免疫抑制劑治療過(guò)程中出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動(dòng)，病情嚴(yán)重者出現(xiàn)急性肝衰竭甚至死亡，另一方面也可導(dǎo)致針對(duì)接受腫瘤化療或免疫抑制劑的有效治療中斷，從而影響患者生存及預(yù)后。近年來(lái)，隨著各類靶向藥物及免疫抑制藥物研發(fā)與應(yīng)用，與血液系統(tǒng)相關(guān)的腫瘤治療取得了突破性進(jìn)展，出現(xiàn)化療后HBV再激活病例數(shù)量不斷增加。但乙肝保護(hù)性抗體的患者在接受化療或免疫抑制治療出現(xiàn)乙肝再激活病例少見，現(xiàn)報(bào)道1例一抗-HBs陽(yáng)性HBV再激活病例，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該少見情況的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，65歲。因“發(fā)現(xiàn)腰背部脹痛1年余”于2017年6月8日入院?；颊咦栽V2016年6月始自覺腰背部脹痛，無(wú)放射痛，活動(dòng)后可加重，無(wú)鼻出血、牙齦出血，無(wú)頭暈、眩暈、肢體麻木，無(wú)血尿、腹脹、腹瀉，無(wú)胸悶、呼吸困難等不適。并于2016年8月10日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查腰椎MRI及CT檢查均見脊柱及雙側(cè)髂骨骨質(zhì)破壞，PET/CT示全身多發(fā)骨骼骨質(zhì)破壞，部分代謝輕度增高，多發(fā)性骨髓瘤可能，胸11、腰12椎體壓縮性骨折;確診為多發(fā)性骨髓瘤。于2016年8月15日轉(zhuǎn)診我院，血（尿）β2微量球蛋白升高，血清、免疫固定電泳只見λ型輕鏈，未見對(duì)應(yīng)重鏈，λ輕鏈有反應(yīng)性。骨髓細(xì)胞學(xué)結(jié)果回報(bào)：原幼漿細(xì)胞占23%。入院診斷為多發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期λ輕鏈型。既往否認(rèn)肝炎病史，未接種過(guò)乙肝疫苗，無(wú)特殊用藥病史與毒物接觸史，家中父母無(wú)HBV感染史。入院查體：輕度貧血貌，皮膚鞏膜無(wú)黃染，心肺無(wú)異常，腹軟，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性。脊柱四肢無(wú)畸形，腰背部壓痛。雙下肢無(wú)水腫。

患者于2016年12月13日應(yīng)用硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）方案第1周期化療，并于第2周期化療時(shí)加用雷納度胺10 mg組成四聯(lián)方案化療，此后定期按計(jì)劃應(yīng)用上述四藥方案進(jìn)行第3、4、5周期的化療，化療過(guò)程順利，無(wú)不良反應(yīng)。化療前及化療期間多次查HBV血清標(biāo)志物提示HBsAg、HBeAg均陰性，HBsAb、HBeAb、HBcAb均陽(yáng)性，HBVDNA均低于檢測(cè)下限（500 IU/mL），且2016年10月8日查血細(xì)胞計(jì)數(shù)：WBC 3.82×109/L，HGB 113.0 g/L， NEU% 47.7%;乙肝兩對(duì)半：HBsAb：345.73 IU/mL;肝功能：ALT：21 U/L，AST：25 U/L?；颊甙从?jì)劃于2017年6月8日返院行第6次化療。入院后按計(jì)劃繼續(xù)予以雷納度胺/硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素/地塞米松等藥物行第6次化療?；熐俺Ｒ?guī)檢查肝炎病毒、CMV及 EBV、HIV等免疫學(xué)檢查指標(biāo)均為陰性，其中HBsAg 0.04 IU/mL，HBsAb 536.94 mIU/mL，HBeAb 0.56 IU/mL，HBcAb 9.81 IU/mL。肝功能、凝血功能正常。

患者啟動(dòng)第6次化療后第2天HBVDNA回報(bào)為 2.46×106 IU/mL，考慮HBV再激活并立即加用恩替卡韋抗病毒治療，并同時(shí)復(fù)查HBVDNA、肝功能等。

患者病情呈進(jìn)行性加重，尿黃如濃茶，并出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，伴乏力、食欲不振、嗜睡等癥狀，無(wú)發(fā)熱、腹痛等。于6月17日復(fù)查HBsAb 661 IU/mL，HBsAg 0.04 IU/mL，HBeAb>12.6 IU/mL，HBVDNA 6.43×104 IU/mL;TBIL 234.2 μmol/L，DBIL 112.9 μmol/L，ALT 33 U/L，AST 47 U/L， ALP 294 U/L，GGT 370 U/L;PT 25.4 s，INR 1.45，APTT 43.30 s，PTA 33.7%;AM 91 μg/dL;WBC 1.84×109/L，RBC 3.55×1012/L，HGB 108.6 g/L，PLT 98.70×109/L，NEU% 37.7%，EO 0.011×109/L。經(jīng)感染科會(huì)診后考慮患者為HBV感染再激活致重型肝炎，不排除藥物性肝功能損傷。予立即停用抗腫瘤治療，繼續(xù)ETV抗病毒治療，并加強(qiáng)護(hù)肝、退黃、解毒、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、人工肝血漿置換等內(nèi)科綜合治療。病情好轉(zhuǎn)并于2017年6月28日出院。

2 討論

根據(jù)我國(guó)2017年《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[1]指出：符合骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤、血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白，外加骨髓瘤引起相關(guān)表現(xiàn)如腎功能損害、溶骨性破壞等表現(xiàn)即可診斷。本例患者骨髓活檢可見23%原幼漿細(xì)胞、血（尿）β2微量球蛋白升高、血尿免疫固定電泳可見λ輕型，PET/CT檢查提示全身多發(fā)骨骼骨質(zhì)破壞，可診斷為多發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期λ輕鏈型。

關(guān)于應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者是否需要預(yù)防性使用抗HBV病毒藥物治療的問(wèn)題，各國(guó)慢乙肝診治指南均有明確的建議：對(duì)于所有要接受化療免疫抑制治療的患者，在開始治療前應(yīng)篩查HBsAg、HBcAb和HBVDNA，并評(píng)估患者接受免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)程度。在開始使用免疫抑制及化療藥物之前，對(duì)于HBcAb陽(yáng)性、HBsAg陰性患者HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)高，推薦進(jìn)行預(yù)防性抗病毒[2-5]。其中HBV再激活最常見于接受化療的淋巴瘤患者[6-8]。本病例診斷多發(fā)性骨髓瘤證據(jù)充分，多次使用小劑量類固醇（地塞米松）及蒽環(huán)類藥物（脂質(zhì)體阿霉素）等藥物化療，均在化療前常規(guī)篩查HBV血清標(biāo)志物，提示HBsAg、HBeAg均陰性，HBsAb、HBeAb、HBcAb均陽(yáng)性，HBVDNA低于檢測(cè)下限（500 IU/mL），患者再激活的危險(xiǎn)因素少。因此，本病例在化療前不建議預(yù)防性使用抗HBV病毒藥物治療。

HBV再激活的診斷各指南采用的定義不盡相同，據(jù)中國(guó)《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)》：（1）在免疫化療或免疫抑制劑治療期間或之后，血清HBVDNA由不可測(cè)轉(zhuǎn)為可測(cè);（2）HBV DNA載量比基線水平升高10倍以上，如從103拷貝/mL升至104拷貝/mL;（3）以ALT升高為主要表現(xiàn)的肝臟炎癥損傷加重，如ALT由正常變?yōu)楫惓?，并可排除原發(fā)病、藥物性肝損傷等其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害[9，10]。本例患者為HBsAb、HBeAb、HBcAb三抗體陽(yáng)性，在進(jìn)行第6次化療過(guò)程中常規(guī)復(fù)查HBV血清標(biāo)志物較前無(wú)變化，HBsAb滴度仍較高（536.94 mIU/mL），但出現(xiàn)了HBVDNA 2.46×106 IU/mL，肝功能損傷明顯?；颊弑憩F(xiàn)為乙肝再激活明確，按各國(guó)指南意見應(yīng)予以NA治療，并建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV治療。

HBV再激活后的結(jié)局可表現(xiàn)為輕度損傷、中度損傷、重度損傷、肝衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但多以輕度肝損傷為主，肝衰竭報(bào)道較少[11，12]。HBsAb陽(yáng)性患者可減少HBV再激活[13，14]，HBsAb陽(yáng)性患者化療過(guò)程中發(fā)生HBV再激活且持續(xù)表現(xiàn)為HBsAg陰性、HBsAb陽(yáng)性的病例尚未見報(bào)道。本患者既往未接種過(guò)乙肝疫苗，出現(xiàn)HBsAb陽(yáng)性并HBeAb、HBcAb陽(yáng)性，應(yīng)為既往曾經(jīng)隱性感染HBV后自然清除，但肝細(xì)胞內(nèi)仍有HBVcccDNA存在，當(dāng)免疫抑制藥物抑制宿主免疫后HBV啟動(dòng)復(fù)制，導(dǎo)致HBV再激活[15]。

綜上所述，HBsAb合并HBeAb或/和HBcAb陽(yáng)性且HBVDNA低于下限者多提示為既往隱性HBV感染自然痊愈。對(duì)于此類患者如果合并血液系統(tǒng)腫瘤，按當(dāng)前的指南或共識(shí)意見建議如乙肝再激活的高危因素少則不建議預(yù)防性使用抗病毒藥物。但在化療和免疫抑制劑治療期間仍有可能出現(xiàn)HBV再激活，并有可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能損害。因此需密切監(jiān)測(cè)患者HBVDNA的變化及血清HBV標(biāo)志物的變化。如有條件建議應(yīng)用高敏感HBVDNA檢測(cè)試劑以便早期發(fā)現(xiàn)HBV再激活跡象。

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