甲基強的松龍聯合環磷酰胺對系統性紅斑狼瘡患者炎性因子、易栓狀態的影響

李 冠，羅偉軍

(廣州醫科大學附屬惠州醫院，惠州市第三人民醫院風濕免疫科，廣東 惠州 516002)

系統性紅斑狼瘡多因機體免疫調節障礙或異常，由此引發的自身免疫性疾病，具有較高的發病率，其中女性發病率略高于男性，以中青年女性為主要發病群體，臨床表現主要有T、B細胞功能紊亂、病理性細胞因子分泌過度等，并且因為致病性抗體及炎癥因子可能引發的器官損傷，特別是血管內皮細胞損傷，進而增加免疫血栓的可能性[2]。臨床對于系統性紅斑狼瘡的治療研究比較多，其中藥物治療中甲基強的松龍和環磷酰胺治療比較常見，但藥物治療對免疫易栓狀態的影響方面鮮有報道。本研究探討系統性紅斑狼瘡治療中，甲基強松龍和環磷酰胺聯合用藥對患者免疫易栓狀態的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月至2017年6月我院收治的系統性紅斑狼瘡患者86例，納入標準：①符合美國風濕病學會1997年推薦的SLE分類標準[3]；②合并狼瘡性腎炎；③簽署知情同意書；④經醫院倫理委員會批準。排除標準：①器官功能嚴重障礙者；②急性類風濕性疾病；③對本次研究使用到的藥物過敏；④既往治療史；⑤精神障礙，認知障礙。按治療方法分為單一組和聯合組各43例。單一組男10例，女33例；年齡21～69歲[(32.03±2.35)歲]；病程1～14年[(5.31±0.42)年]；體重42～86 kg[(57.14±2.37)kg]；SLEDAI評分15～23分[(18.97±1.58)分]。聯合組男9例，女34例；年齡19～71歲[(32.12±2.28)歲]；病程1～13年[(5.26±0.51)年]；體重41～85 kg[(57.53±2.41)kg]；SLEDAI評分15～24分[(19.03±1.71)分]。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法單一組采用甲基強的松龍治療，將0.5～1.0 g藥品加入至200 ml生理鹽水中，靜脈滴注。治療3 d后，改為口服用藥，每次40 mg，1次/天，連續服用6周。6周后，對用藥劑量進行調整，由40 mg/d縮減為20 mg/d。聯合組采用甲基強的松龍聯合環磷酰胺治療，甲基強的松龍用法同單一組，將注射用環磷酰胺按照體表面積每次0.5～1.0 mg/m2加入生理鹽水中，靜脈輸入，1次/月。在治療過程中，做好感染控制工作，同時對患者水電解質失衡紊亂情況予以糾正及其它對癥治療。持續治療6個月，1年后進行隨訪觀察，評定治療效果。

表1 兩組基線資料比較

1.3 評估指標①療效判定[4]：顯效：臨床癥狀體征緩解，尿蛋白陰性，腎功能恢復，疾病活動控制。有效：臨床癥狀體征減輕，尿蛋白存在，腎功能恢復，疾病活動基本控制。無效：病情無變化或惡化。總有效率=顯效率+有效率。系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分(SLEDAI)：基本無活動0～4分，輕度活動5～9分，中度活動10～14分，重度活動≥15分。②炎癥指標[5]：采用ELISA法檢測兩組治療前后的各項炎癥因子水平，清晨空腹狀態下抽取患者靜脈血3 ml，離心處理分離血清，保存于0～4 ℃環境中，2 h內送檢。包括白介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10。③血栓指標：采用磁珠法檢測兩組治療前后的各項血栓指標水平，于清晨空腹狀態下抽取患者靜脈血3 ml，離心處理分離血清，保存于0～4 ℃環境中，2 h內送檢。包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶時間(TT)。采用ELISA法檢測D二聚體(D-D)水平，于清晨空腹狀態下抽取患者靜脈血3 ml，離心處理分離血清，并保存于0～4 ℃環境中，2 h內送檢試劑盒購自上海太陽公司。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0統計軟件包分析數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床治療效果比較聯合組臨床治療總有效率高于單一組(χ2=4.074，P< 0.05)。見表2。對照組8例無效患者中，3例為脫落病例，其余3例病例病情無變化，2例病情較治療前加重或惡化。觀察組2例無效患者中，均為病情無明顯變化病例。

表2 兩組臨床治療效果比較

2.2 兩組炎癥因子水平比較如表3所示，治療前兩組IL-6、IL-8、IL-10水平比較，差異無統計學意義(P> 0.05)；治療后兩組均降低，且聯合組低于單一組(P< 0.05)。

表3 兩組炎癥因子水平比較 (ng/L)

2.3 兩組血栓指標水平比較治療前兩組PT、D-D、APTT、TT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組均降低，且聯合組低于單一組(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組血栓指標水平比較

3 討論

系統性紅斑狼瘡屬于一種自身免疫性疾病，其特征比較明顯，如多種自身抗體產生、累及多器官組織、反復血栓形成等，該病發病人群以中青年女性居多，早期、輕型和不典型的病例呈現出逐漸增長的趨勢[6]。相關調查研究顯示，系統性紅斑狼瘡男性發病比例為1∶7(也有調查顯示為1∶9)，其中20～40歲的占據主要部分[7]。目前，系統性紅斑狼瘡的發病機制并不明確，但多數研究認為與遺傳、環境、雌激素水平等各種因素相互作用有關[10]。

臨床用于治療系統性紅斑狼瘡多以藥物治療，其中糖皮質激素和免疫抑制劑的聯合應用比較多。糖皮質激素中，通常需要根據病情選用不同劑型和劑量，甲基強的松龍的使用率比較高。免疫抑制劑方面，常見的包括環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素A、長春新堿等。研究表明，硫唑嘌呤、環孢素A、長春新堿配合糖皮質激素治療系統性紅斑狼瘡不良反應比較多，因而存在一定的局限性。近年來，甲基強的松龍聯合環磷酰胺的應用逐漸增多，其效果也得到了臨床的廣泛認可。甲基強的松龍可以在短期內抑制亢進體液免疫，減輕免疫性損傷和炎癥反應，進而降低各項血栓水平，減輕免疫易栓狀態，降低血栓的形成性[15]。環磷酰胺作為常見的免疫抑制劑，在各種全身免疫性疾病中已被廣泛應用，系統性紅斑狼瘡也不例外，該藥能夠減少DNA抗體，抑制各炎癥因子的細胞活性，抑制血栓形成[15]。研究表明，甲基強的松龍聯合環磷酰胺應用在系統性紅斑狼瘡的治療中，可以快速患者緩解癥狀，相較于其它治療手段能夠更快地減輕炎癥反應，治療效果更佳理想[15]。有關研究表明，炎癥反應越嚴重，凝血活化越強，患者的預后性就越差[11]。

本研究結果中，IL-6、IL-8、IL-10等炎癥因子均保持在較高水平，遠高于正常參考值，說明患者血栓形成的可能性非常高。IL-6也被稱為B細胞分化因子，參與B淋巴細胞抗體產生的同時，也參與了Th細胞的增殖和分化，使得大量炎癥遞質不斷釋放，炎性反應不斷增加，提高了血小板對凝血酶的反應，進而增加了血栓形成的可能性[12]。IL-8是中性粒細胞趨化因子，可以誘導單核細胞生成組織因子，從而誘導凝血，也會促進血栓的形成[12]。IL-10是一種多細胞源、多功能的細胞因子，調節細胞的生長與分化，參與炎性反應和免疫反應，是目前公認的炎癥與免疫抑制因子[12]。研究表明，在深靜脈血栓的形成過程中，IL-10水平會不斷提高，要遠遠高于正常情況，并且IL-10水平的降低，會降低血栓的形成[13]。D-D水平的高低，反映的是纖維蛋白溶解功能的高低，疾病患者在形成血栓的過程中，D-D濃度普遍升高，并且血栓形成可能性越高，其濃度也越高，即D-D濃度的升高，反映出體內存在凝血酶形成[14]。臨床用于判斷高凝狀態的標志物比較多，其中比較常見的如PT、APTT、TT。以PT這一血栓指標為例，多數伴有高血漿纖維原蛋白(FIB)的病理狀態，在IL-6、IL-8、IL-10等炎癥因子的作用下，內皮細胞分泌組織因子進入血液中，誘發血栓形成[14]。本研究結果顯示，在臨床治療總有效率、炎癥因子水平和血栓指標水平方面，聯合均明顯優于單一組，充分說明了甲基強的松龍聯合環磷酰胺能夠更好地通過減輕炎癥反應，降低血栓指標水平，增強抗凝能力，從而提升治療有效性。

綜上所述，在系統性紅斑狼瘡的治療中，采用甲基強的松龍與環磷酰胺聯合用藥的方式，可以緩解免疫易栓狀態，防止血栓形成，提升治療的效果，促進患者的健康恢復。