不同劑量替格瑞洛對穩定型冠心病患者血小板功能的影響及不良反應分析

何彪華 馮勝紅 方翔 馮永生

（達州市中西醫結合醫院心血管內科，四川 達州 635000）

冠心病（Coronary atherosclerotic heart disease，CAD）是因冠狀動脈粥樣硬化而引起的血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死的心臟病，隨著國內人口老齡化進程的加快，CAD的患病率及死亡率均有明顯上升的趨勢[1-2]。穩定型冠心病（Stable coronary atherosclerotic heart disease，SCAD）主要指經皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）、冠狀動脈搭橋術后一年穩定者、穩定型心絞痛患者、冠脈痙攣及微血管性心絞痛患者[3]。替格瑞洛屬于新型P2Y12受體拮抗劑可有效預防SCAD患者心肌梗死及心源性猝死，緩解患者心肌缺血癥狀，改善其生活質量。替格瑞洛因口服后不需肝臟代謝，不受患者基因多態性的影響，同時其活性代謝產物同樣具有較高的抗血小板活性，與血小板P2Y12受體的作用是可逆的，在停藥后血小板功能可迅速恢復，因此近年來常被作為SCAD患者抗血小板藥物[4]。目前國內對于SCAD患者替格瑞洛用量主要參照國外的多中心研究數據，但上述研究中涉及亞洲患者較少，有研究顯示亞洲人對替格瑞洛的利用率相對較高，因此目前對于亞洲患者替格瑞洛的最佳劑量的選擇仍為研究的熱點[5]。本研究旨在通過分析不同劑量替格瑞洛對SCAD患者血小板功能及不良反應的影響，以期為國內SCAD患者替格瑞洛劑量選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2019年10月在我院接受治療的SCAD患者82例進行研究。納入標準：①符合《穩定性冠心病診斷與治療指南》[6]的相關診斷；②入組前2周內除阿司匹林腸溶片外未使用其他抗血小板、抗凝藥物；③患者神志清醒，智力正常，可配合進行相關治療；④患者已獲知情同意。排除標準：①對治療藥物過敏者；②造血系統疾病者；③肝腎功能異常者；④病理性出血的患者；⑤惡性腫瘤患者。

采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組各41例。其中對照組男23例，18例；年齡 48~68歲 ， 平 均 57.19±4.25歲 ； BMI指 數22.04~32.18 kg·m-2，平均27.91±5.33 kg·m-2；合并高血壓24例；合并高血脂18例；陳舊性冠心病10例，PCI術史17例，心臟搭橋術史11例，其他3例；有吸煙史17例。觀察組男25例，16例；年齡46~65歲，平均57.04±4.37歲；BMI指數22.15~33.09 kg·m-2，平均27.68±5.15 kg·m-2；合并高血壓27例；合并高血脂15例；陳舊性冠心病13例，PCI術史19例，心臟搭橋術史7例，其他2例；有吸煙史15例。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

入組后兩組患者均視病情給予常規他汀類降脂、控制血壓、擴張冠狀動脈、血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑等藥物對癥治療。對照組患者在此基礎上給予阿司匹林腸溶片100 mg口服，每日1次以及替格瑞洛90 mg口服，每日2次；而觀察組患者阿司匹林腸溶片給藥量同對照組，替格瑞洛則給予45 mg口服，每日2次。兩組均在連續治療6個月后進行療效評價。

1.3 評價指標

1.3.1 血小板功能

在治療前及治療后6 m抽取空腹外周靜脈血2 ml，采血后2 h內采用血栓彈力圖對ADP抑制率進行檢測，以血小板連續檢測法對血小板最大聚集率進行檢測。

1.3.2 炎癥因子

在治療前及療程結束后抽取患者空腹外周靜脈血2 ml，以3000 r·min-1轉速離心后15 min，采用酶聯免疫吸附法對血清白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）及C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）進行檢測。

1.3.3 不良反應

記錄治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±SD）表示，行t檢驗；計數資料以n（%）示，行X2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血小板功能指標比較

治療后兩組患者ADP抑制率均明顯下降，血小板最大聚集率均明顯升高（P<0.05），但治療前后兩組差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

表1 治療前、后血小板功能指標比較（±SD，n=41）

表1 治療前、后血小板功能指標比較（±SD，n=41）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 ADP抑制率（%） 血小板最大聚集率（%）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 32.81±7.92 74.28±8.62△ 72.18±6.02 31.62±5.66△觀察組 33.07±8.15 75.02±8.83△* 71.63±7.11 32.08±6.27△*

2.2 兩組患者炎癥因子比較

治療后兩組患者炎癥因子包括：IL-6，TNF-α和CRP均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者炎癥因子比較（±SD，n=41）

表2 兩組患者炎癥因子比較（±SD，n=41）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 IL-6（ng·L-1） TNF-α（μg·L-1） CRP（mg·L-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 102.18±21.04 84.51±9.43△ 1.83±0.29 1.05±0.28△ 5.19±1.30 4.16±1.04△觀察組 101.58±19.71 42.16±7.45△* 1.79±0.33 0.71±0.22△* 5.22±1.17 3.08±0.72△*

2.3 兩組患者不良反應發生率比較

對照組共出現8例（19.51%）不良反應，其中再發心絞痛2例，心肌梗死1例，肌酐升高3例，腎小球濾過率下降2例；觀察組出現2例（4.88%）不良反應，再發心絞痛1例，冠脈再狹窄1例，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

據世界衛生組織報道心血管疾病已成為全球死亡原因首位，全球每年死亡患者中有約31%是因心血管疾病所引起[7]。近年來隨著物質生活水平的改善及全球老齡化進程的加快，心血管疾病的發病率與死亡率仍有明顯上升的趨勢，因此控制心血管病的發病因素具有重要的意義[8]。粥樣斑塊是冠心病發生發展的重要原因，當斑塊破裂、脫落后可引起血小板動員而出現聚集，繼而形成栓塊造成冠狀動脈阻塞，因此SCAD患者應積極進行抗血小板治療以抑制血栓形成，預防心絞痛、心肌梗死等不良反應的發生[9]。阿司匹林聯合P2Y12受體抑制劑治療是臨床常用于SCAD患者的抗血小板治療方案，氯吡格雷及替格瑞洛均為常用的P2Y12受體抑制劑，但因氯吡格雷為前體藥物，需要在肝細胞P450酶作用下形成活性代謝產物才具有抑制血小板的作用，而有研究顯示亞洲人群P450C19位點基因突變率較高，可能影響氯吡格雷在體內的代謝而使其抗血小板作用受到影響，致該藥物的使用受到一定的限制[10]。

替格瑞洛為新型P2Y12受體抑制劑，與氯吡格雷不同之處在于替格瑞洛不需經肝臟代謝可直接抑制血小板聚集，因而可有效避免P450C19位點基因突變的影響，同時其代謝產物同樣具有高效的抗血小板作用，因此該藥物可有效抑制ADP介導的血小板聚集[11]。但目前國內關于替格瑞洛的給藥劑量仍主要參照國外的標準，但有研究顯示在亞洲健康人群中替格瑞洛及其活性代謝產物的血藥濃度較白種人高出約40%，因而目前亞洲患者替格瑞洛的使用劑量尚存在爭議[12]。本研究結果顯示：治療后兩組患者ADP抑制率均明顯下降，血小板最大聚集率均明顯升高，但不同劑量比較無顯著差異，提示低劑量與標準劑量替格瑞洛抗血小板效果相當。關于降低替格瑞洛的使用量，一項韓國研究結果發現通過將替格瑞洛服藥量由每日2次改為每日1次后人體對替格瑞洛的反應有較大的晝夜差異，提示在抑制血小板作用的峰值時機體出血風險更高，而在低谷時則可能增加血栓的風險，因此本研究選擇每日2次，降低服藥量的方法[13]。研究證實SCAD患者體內長期呈慢性炎癥反應狀態，斑塊內的IL-6、TNF-α及CRP等炎癥因子是斑塊出現破裂、脫落的重壓因素。IL-6、TNF-α及CRP均為臨床上常用的炎癥指標，可有效反映機體炎癥反應嚴重程度，同時研究顯示上述指標可一定程度影響脂質代謝，損傷血管內皮而加速動脈粥樣硬化進程[14]。本研究結果顯示：治療后兩組患者炎癥因子水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大，可能與替格瑞洛抗炎作用主要由其活性代謝產物所產生的，高劑量使用可能出現藥物抵抗而不利于炎癥的控制，另外替格瑞洛低劑量可降低藥物依賴性，有利于維持血管穩定，促進機體抗炎反應有關。不良反應方面，本研究中對照組不良反應明顯更高，且出現了肌酐升高、腎小球濾過率下降，肌酐及腎小球濾過率改變為腎功能受損的表現，其發生可能與替格瑞洛通過抑制腺苷轉運體1而使體內腺苷水平升高，高水平的腺苷可降低入球小動脈的壓力，從而引起腎小球濾過壓下降而引起肌酐升高，另外在替格瑞洛治療早期，嘌呤的代謝產物尿酸升高也可一定程度導致患者肌酐水平升高[15]。

綜上所述，不同劑量替格瑞洛均可有效改善SCAD患者血小板功能，低劑量組在改善炎癥反應及不良反應方面較高劑量組有明顯的優勢。