環磷酰胺與霉酚酸酯對IgA腎病患者療效及安全性對比

王偉芳 張春嬌 朱燕斌

（淇縣人民醫院腎內風濕內分泌科，河南 淇縣 456750）

IgA腎病是臨床上最常見的原發性腎小球疾病之一，若不及時予以有效治療，隨著病情的發展，會發展成為終末期腎病，嚴重威脅患者生命安全[1]。環磷酰胺聯合糖皮質激素是治療IgA腎病的常見方案，可以極大程度改善患者預后，但治療后易引起明顯肝損傷[1]。霉酚酸酯是一種新型免疫抑制劑，具有抑制T、B淋巴細胞的增殖，降低巨噬細胞浸潤的作用。目前，霉酚酸酯已在難治性腎病綜合征的治療中取得顯著療效，可有效降低腎損傷和術后不良反應[2]，但能否有效降低IgA腎病患者腎損傷，降低治療后不良反應尚需進一步驗證。因此，本研究擬將環磷酰胺和霉酚酸酯分別與糖皮質激素聯用，對比二者對IgA腎病患者的臨床治療效果和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

將我院2018年3月至2019年1月收治的101例IgA腎病患者，使用簡單隨機化法分為試驗組和對照組。對照組50例患者中男性26例，女性25例，年齡20~60歲，平均年齡36.25±5.29歲，病程1~6月，平均病程3.36±1.02月，HAAS Ⅲ級33例，Ⅳ級12例，Ⅴ級6例；試驗組51例患者中男性患者24例，女性患者26例，年齡20~60歲，平均年齡36.47±5.38歲，病程1~6月，平均病程3.48±1.12月，HAAS Ⅲ級35例，Ⅳ級11例，Ⅴ級4例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具可比性。

納入標準：①年齡20~60歲；②24 h尿蛋白大于3.5 g；③患者未進行藥物治療或入組前1月已停止相關藥物治療；④病程小于12個月。

排出標準：①嚴重心、肝等實質臟器損害者；②全身或局部感染者；③合并嚴重凝血功能障礙者或免疫疾病者；④精神或心理疾病不能配合者。

本研究經本院醫學倫理委員會審批，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組患者予以靜脈注射環磷酰胺（山西普德藥業股份有限公司，國藥準字H14023686，規格：0.2 g）治療，方法：以0.2 g?kg-1加生理鹽水20～30 ml，靜脈推入，每周1次，治療2 w后休息1～2 w。試驗組予以霉酚酸酯（嗎替麥考酚酯片）（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20031277，規格：0.5 g）治療，方法：口服，每日2次，每次0.25 g。兩組患者均治療6 m。

治療前，兩組患者的血尿酸、KIM-1、NAGL、NAG無統計學差異（P>0.05）；治療后，所有患者

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床效果

治療6個月后評價臨床效果：基本緩解：治療后血肌酐降低≥20%或趨于正常，鏡下尿紅細胞計數＜5個，24 h尿蛋白定量降低≥50%；部分緩解：治療后血肌酐降低，鏡下尿紅細胞計數≥5個，24 h尿蛋白定量降低30~50%；未緩解：治療后血肌酐，鏡下尿紅細胞計數，24 h尿蛋白定量無明顯變化，總有效率=（基本緩解+部分緩解）/總例數×100%[2]。

1.3.2 血尿酸

分別于治療前及治療6個月后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，靜置3000 rmp離心10 min后，取血清嚴格按試劑盒說明操作使用比色法測量血尿酸水平，試劑盒由試劑盒由南京建成生物工程研究所生產。

1.3.3 腎損傷指標

分別于治療前及治療6個月后抽取患者空腹外周靜脈血5ml，靜置3000 rmp離心10 min后，取血清使用酶聯免疫吸附法測量腎損傷分子-1（Kidney injury molecule 1，KIM-1）、尿液中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（Neutrophil gelatinaseassociated lipoealin，NAGL）、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（N-acetylbeta-glucosaminidase，NAG），試劑盒購自R&D公司，均嚴格按照說明書操作。

1.4 統計學處理

所有數據采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計量資料用（X ±SD）表示，采用 t 檢驗；計數資料用率表示，采用卡方檢驗；以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

試驗組患者治療后臨床總有效率為92.16%，對照組為96.00%，組間比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 血尿酸、腎損傷指標比較

上述指標均明顯降低（P＜0.05），但組間比較仍無統計學差異（P>0.05），見表2。

表1 臨床療效比較（n（%））

表2 血尿酸、腎損傷指標比較（±SD）

表2 血尿酸、腎損傷指標比較（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

組別 例數 血尿酸（μmol·L-1） KIM-1（mg·L-1） NAGL（μ·L-1） NAG（U·L-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 51 410.35±11.48 366.17±10.46* 20.22±5.83 14.23±3.32* 136.89±20.24 98.93±10.77* 72.18±13.29 47.44±12.93*對照組 50 409.14±11.46 365.94±10.62* 20.13±6.00 15.24±3.16* 136.44±19.86 100.24±11.23* 72.03±13.16 51.27±13.39*

2.3 不良反應發生率比較

試驗組患者治療后不良反應總發生率為3.92%，而對照組為16.00%；試驗組的不良反應發生率明顯低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 不良反應發生率比較（n（%））

3 討論

IgA腎病是以IgA及其免疫復合物沉積于腎小球毛細血管或系膜區為主要臨床表現的原發性腎小球腎炎[1]。IgA在體液免疫及細胞免疫中起著重要作用，因此要改善IgA引起的異常免疫反應，免疫抑制劑是理想之選[3]。環磷酰胺是傳統免疫抑制劑，與糖皮質激素聯合治療IgA腎病已得到國內外學者的廣泛認同，但該藥易引起骨髓抑制、肝損等不良反應，因此患者不易耐受[4]。

霉酚酸酯為一種非競爭性的、選擇性的、可逆性的新型免疫抑制劑，可抑制黃嘌呤核苷酸脫氫酶，耗竭細胞間鳥苷酸庫，最終使DNA合成受阻，從而抑制淋巴T、B細胞的增殖分化，抑制相關免疫抗體的形成，且對嘌呤的補救合成路徑無影響。同時其還能抑制甘露糖和巖藻糖轉化為糖蛋白，調節淋巴細胞與其他細胞間的相互聯系，阻斷炎癥細胞及淋巴細胞向炎癥區域聚集[3]。

在本研究發現，治療后試驗組總有效率與對照組無顯著差異，說明環磷酰胺與霉酚酸酯應用于IgA腎病患者中效果相當，這與黃耀禹[4]等人的研究結果一致。

尿酸是體內嘌呤代謝的最終產物，約2/3~3/4的尿酸由腎臟排泄，其水平高低可提示腎排泄功能受損情況[5]。KIM-1、NAGL、NAG是常見腎損傷標志性生化指標，其中KIM-1多存在于損傷腎小管上皮中，在正常腎小管上皮細胞中呈低表達狀態，若患者尿液中存在大量KIM-1則提示腎臟損傷嚴重，而腎臟一旦損傷，腎小管上皮細胞即大量分泌NAG；NAGL在IgA腎病中的水平與腎近曲小管和腎小球的損傷程度密切相關[6]。本文結果顯示：患者治療后血尿酸、KIM-1、NAGL、NAG均明顯降低，但無組間差異，說明環磷酰胺與霉酚酸酯應用于IgA腎病患者中均能改善患者腎損傷，且效果相當。分析其可能的原因為：霉酚酸酯口服后在胃腸道中代謝為霉酚酸，可抑制T、B淋巴細胞的嘌呤合成的重要路徑——鳥嘌呤核苷酸的合成路徑，導致T、B淋巴細胞增殖分化受阻，從而有效抑制由T、B淋巴細胞介導的異常免疫反應對腎臟的損害作用[7]。而環磷酰胺則可通過抑制T淋巴細胞參與的免疫反應，抑制B淋巴細胞分泌免疫抗體，減少IgA及其免疫復合物沉積于腎小球毛細血管或系膜區，減少其對腎臟的損傷作用[8]。

然而本研究發現，兩種藥物治療所產生的不良反應有明顯的差別，霉酚酸酯所致不良反應總發生率明顯低于環磷酰胺，說明霉酚酸酯治療IgA腎病患者較環磷酰胺治療的安全性更高，這與朱明志[8]等人的研究結果一致。

綜上所述，環磷酰胺與霉酚酸酯應用于IgA腎病患者中的效果相當，但霉酚酸酯安全性更高。