丹參川芎嗪注射液對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者的心肌保護(hù)作用機(jī)制

劉 宇，曹清心，高 玲

0 引 言

急性心肌梗死是常見(jiàn)的一種心內(nèi)科疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是有效的一種治療急性心肌梗死方法，可有效降低心肌梗死病死率[2-3]。PCI通過(guò)開(kāi)通閉塞冠狀動(dòng)脈、以及血管重建減少心肌梗死面積，但由于部分PCI術(shù)后患者仍存在心肌細(xì)胞炎性反應(yīng)，加之由于PCI術(shù)后再狹窄、術(shù)后缺血再灌注損傷，加重心功能障礙[4-5]。因此，重視對(duì)急性心肌梗死PCI術(shù)后心肌功能保護(hù)尤為重要。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療缺血再灌注損傷取得較大進(jìn)展[6]。丹參川芎嗪注射液作為一種中藥注射液，具有抗心肌梗死和心肌缺血的作用，目前關(guān)于丹參川芎嗪注射液對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)術(shù)后相關(guān)研究甚少，缺乏可靠的參考價(jià)值。本研究旨在探討丹參川芎嗪注射液對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后患者心肌保護(hù)作用及其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇于2017年6月至2019年6月期間南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院的急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后患者122例，依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性ST段抬高型心肌梗死，均行PCI術(shù)；②年齡40～75歲；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染性疾病或凝血功能障礙者；②精神疾病者；③過(guò)敏體質(zhì)者或PCI術(shù)禁忌者。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為聯(lián)合組與對(duì)照組各61例。聯(lián)合組中，男36例，女25例；年齡43～72歲，平均年齡(58.97±6.52)歲；發(fā)病至入院時(shí)間(4.83±1.24)h；梗死部位：前壁34例，下壁27例；罪犯血管：左前降支25例、左回旋支19例，右冠狀動(dòng)脈17例。對(duì)照組中，男34例，女27例；年齡41～71歲，平均年齡(59.32±5.87)歲；發(fā)病至入院時(shí)間(5.01±1.32)h；梗死部位：前壁35例，下壁26例；罪犯血管：左前降支23例、左回旋支18例，右冠狀動(dòng)脈20例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2017LW016)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法2組患者均行PCI術(shù)治療，術(shù)前口服阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片。對(duì)照組術(shù)后給予常規(guī)治療，包括β-受體阻滯劑、利尿劑、鈣拮抗劑、降壓、降糖，且口服阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片；聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予丹參川芎嗪注射液(生產(chǎn)廠家：貴州拜特制藥有限公司；規(guī)格：5 mL×5支/盒；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H52020959)10 mL+250 mL的0.9%氯化鈉注射液中，緩慢靜脈滴注，每日1次。2組療程均為14 d。2組患者均于治療14 d結(jié)束后評(píng)價(jià)療效及各項(xiàng)指標(biāo)變化。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血漿標(biāo)本采集分別于治療前和治療14 d后采集12 mL外周靜脈血，以離心半徑10 cm，轉(zhuǎn)速3000 r/min離心10 min，分離血清，于-70 ℃下保存待測(cè)。

1.3.2 心功能檢測(cè)采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricularejection fraction，LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)。

1.3.3 血漿NT-proBNP水平檢測(cè)取上述分離血漿標(biāo)本，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定血漿NT-proBNP水平，應(yīng)用羅氏公司全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)，試劑盒(上海鈺博生物科技有限公司)。

1.3.4 心肌酶檢測(cè)取上述分離血漿標(biāo)本，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌鈣蛋白T(cTnT)水平，應(yīng)用羅氏公司全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)，試劑盒(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)。

1.3.5 炎癥因子水平檢測(cè)取上述分離血漿標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，應(yīng)用美國(guó)伯樂(lè)Bio-rad Beckman酶標(biāo)儀檢測(cè)，試劑盒(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)。

1.3.6 血管內(nèi)皮功能水平檢測(cè)采用放射免疫分析儀測(cè)定內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，應(yīng)用西化儀北京科技有限公司CN202M放射免疫分析儀檢測(cè)，試劑盒(上海江萊生物科技有限公司)。

1.3.7 氧化應(yīng)激水平檢測(cè)采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定SOD水平，采用硫代巴比妥酸法測(cè)定MDA水平，應(yīng)用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.3.8 安全性評(píng)價(jià)觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏、頭暈、心衰加重、血壓等。

2 結(jié) 果

2.1 心功能變化比較2組治療前LVEF和LVEDD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后LVEF較治療前增加而LVEDD較治療前降低(P<0.05)；聯(lián)合組治療后LVEF高于對(duì)照組而LVEDD低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后患者治療前后心功能變化比較

2.2 血漿NT-proBNP和心肌酶變化比較2組治療前血漿NT-proBNP、CK-MB和cTnT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后血漿NT-proBNP和CK-MB水平較治療前降低，而cTnT水平較治療前升高(P<0.05)；聯(lián)合組治療后血漿NT-proBNP和CK-MB水平低于對(duì)照組，而cTnT水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后患者治療前后血漿NT-proBNP和心肌酶變化比較

2.3 炎癥因子變化比較2組治療前血漿VEGF、IL-6和TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后血漿VEGF、IL-6和TNF-α水平較治療前降低(P<0.05)；聯(lián)合組治療后血漿VEGF、IL-6和TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后患者治療前后炎癥因子變化比較

2.4 血管內(nèi)皮功能變化比較對(duì)照組治療前、后血漿ET-1水平分別為(81.95±12.46)μmol/L、(62.65±8.97)μmol/L；聯(lián)合組分別為(83.24±13.18)μmol/L、(43.56±6.87)μmol/L。2組治療前血漿ET-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后血漿ET-1水平較治療前降低(P<0.05)；聯(lián)合組治療后血漿ET-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 氧化應(yīng)激變化比較2組治療前血漿SOD和MDA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后血漿SOD水平較治療前增加而MDA水平較治療前降低(P<0.05)；聯(lián)合組治療后血漿SOD水平高于對(duì)照組而MDA水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后患者治療前后氧化應(yīng)激變化比較

2.6 不良反應(yīng)2組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。2組均未出現(xiàn)血壓異常和心衰加重，聯(lián)合組僅出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)1例和頭暈1例，對(duì)照組僅出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)3例和頭暈2例，均未經(jīng)處理自行緩解。

3 討 論

ST段抬高型心肌梗死是冠心病嚴(yán)重的一種類型，主要是因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，激活凝血和血小板過(guò)程，形成血栓導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻塞引起[8-11]。因此，早期積極開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈以及恢復(fù)有效的心肌再灌注是降低急性心肌梗死死亡及改善預(yù)后的關(guān)鍵。直接PCI是再灌注的首選治療方法，且臨床上獲得效果，但心肌梗死仍是死亡以及心力衰竭的原因，故而如何進(jìn)一步改善PCI術(shù)后心功能恢復(fù)、減輕心肌再灌注損傷及保護(hù)心肌，仍是臨床醫(yī)師需解決的問(wèn)題[12-15]。

丹參川芎嗪注射液作為一種中藥注射劑，其成分主要為鹽酸川芎嗪和丹參素。現(xiàn)代藥理研究表明，丹參川芎嗪注射液具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抗血小板聚集，降低血液黏度，改善微循環(huán)，清除氧自由基，增加缺血區(qū)的血液灌注，抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，維持血管內(nèi)皮功能，抗缺血缺氧后炎性損傷功能以及解除血管痙攣等作用達(dá)到治療目的[16-17]。此外，丹參川芎嗪注射液可提高心肌細(xì)胞組織耐缺氧能力，達(dá)到明顯心肌的保護(hù)作用[18]。本研究表明，聯(lián)合組治療后LVEF高于對(duì)照組而LVEDD低于對(duì)照組，且治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，提示丹參川芎嗪注射液可改善患者心功能，用藥安全性良好。

NT-proBNP是判斷心力衰竭以及反映患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一，且其作為診斷急性心肌梗死的一種重要指標(biāo)，也可反映PCI術(shù)后患者的預(yù)后情況[19]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，心肌酶與急性心肌梗死發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[20]。CK-MB被認(rèn)為是診斷心肌梗死的“金標(biāo)準(zhǔn)”。cTnT是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的對(duì)心肌損害判斷特異度和靈敏度較高的一種血清檢測(cè)指標(biāo)。cTnT水平變化與心肌缺氧缺血存在一定關(guān)聯(lián)，當(dāng)出現(xiàn)心肌炎、心力衰竭等均會(huì)導(dǎo)致cTnT水平上升。本研究表明，聯(lián)合組治療后血漿NT-proBNP和CK-MB水平低于對(duì)照組而cTnT水平高于對(duì)照組，提示丹參川芎嗪注射液可降低血漿NT-proBNP及改善心肌酶。急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后心肌缺血再灌注損傷發(fā)生仍與冠狀動(dòng)脈炎性反應(yīng)關(guān)系緊密。VEGF、IL-6和TNF-α是體內(nèi)的重要炎性反應(yīng)因子，可經(jīng)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管黏附因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致大量血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和中性粒細(xì)胞因子黏附，從而釋放大量自由基產(chǎn)生，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞造成心肌損傷死亡[21-22]。因此，減輕急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后炎性反應(yīng)尤為重要。本研究表明，聯(lián)合組治療后血漿VEGF、IL-6和TNF-α水平低于對(duì)照組，提示丹參川芎嗪注射液可減輕炎性反應(yīng)。血管內(nèi)皮功能損傷與急性心肌梗死發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[23]。其中ET-1是血管舒張因子，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生，可反映早期血管內(nèi)皮功能損傷程度。本研究表明，聯(lián)合組治療后血漿ET-1水平低于對(duì)照組，提示丹參川芎嗪注射液可通過(guò)降低ET-1水平而改善血管內(nèi)皮功能。適量氧自由基是維持機(jī)體正常代謝的重要指標(biāo)，若出現(xiàn)氧化-抗氧化失衡，則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)過(guò)多氧自由基，損傷靶器官[24-25]。MDA能夠引起部分大分子交聯(lián)聚合以及磷脂反應(yīng)等損傷生物膜結(jié)構(gòu)，從而誘發(fā)心肌損傷。SOD能夠清除機(jī)體過(guò)度氧自由基，從而提高機(jī)體抗氧化能，保護(hù)心肌組織。本研究表明，聯(lián)合組治療后血漿SOD水平高于對(duì)照組而MDA水平低于對(duì)照組，提示丹參川芎嗪注射液可改善氧化應(yīng)激水平。

綜上所述，丹參川芎嗪注射液對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后具有良好心肌保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善心肌酶、降低NT-proBNP、減輕炎癥反應(yīng)及改善血管內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激有關(guān)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，用藥安全性良好。