聯合檢測血清總膽紅素和直接膽紅素等指標對妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦的早期診斷和預后研究

汪曉曼，朱怡恬，趙仕成，孫燕群，曾 玉

0 引 言

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是女性妊娠期特有的一種并發癥，主要發生在妊娠中晚期，常表現為皮膚瘙癢、膽汁淤積和黃疸等臨床癥狀[1-2]。主要危及胎兒健康，導致早產、胎兒窘迫，增加羊水污染率、死胎等妊娠不良結局，ICP的發病率較高，增加了圍產兒的發病率和死亡率[3-5]。而目前ICP的發病機制尚未明確，可能有多種發病因素，ICP在臨床的產前常規監測中無法預測，缺乏特異性。因此早診斷、早治療對降低不良妊娠結局的發生率非常重要[6-7]。本研究通過分析ICP孕婦血清中總膽汁酸(TBA)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)的水平，及其對妊娠結局的影響，以助于早期診斷早期治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2018年9月-2019年5月在我院就診的出院診斷為ICP孕婦164例(ICP組)的臨床資料，年齡22～41歲，平均年齡(29.3±3.21)歲；孕周32～41周，平均孕周(38.19±2.14)周。按照其建卡時檢測血清中TBA水平，將164例孕婦分為輕度組84例、重度組80例，ICP分級[8]：輕度ICP10≤TBA<40 μmol/L，重度ICP:TBA≥40 μmol/L。從同期就診的出院診斷為正常妊娠孕婦中隨機抽取145名孕婦作為對照組，年齡21～40歲，平均(29.0±2.81)歲；孕周31～42周，平均孕周(38.7±1.20)周。

1.2 納入和排除標準納入標準：妊娠期在我院進行正常產檢；資料完整；ICP孕婦符合2015年《妊娠期肝內膽汁淤積綜合征診療指南2015》提出的診斷標準[9]，產后瘙癢等癥狀自行消失。排除標準：合并其他肝膽疾病患者；伴妊娠期高血壓，妊娠期糖尿病等妊娠合并癥患者；既往有慢性肝臟疾病等。

1.3 方法生化指標檢測：所有孕婦在孕24～28周建卡時于早晨八點抽取空腹靜脈血5 mL，以離心半徑15.92 cm轉速3500 r/min離心10 min，分離血清，采用奧林巴斯全自動生化分析儀(OLMPS-5400型)及配套試劑檢測血脂及肝功能水平。統計各組血清中總膽汁酸(TBA)、血脂及肝功能的水平，分析比較各組間檢測指標及孕婦的妊娠結局。

2 結 果

2.1 血清血脂、肝功能指標水平比較ICP輕度組和重度組孕婦血清中TBA、TC、TG、LDL、ALT、AST、TBIL、DBIL的水平明顯高于對照組(P<0.05),ICP輕度組和重度組孕婦血清中HDL水平明顯低于對照組(P<0.05)；ICP重度組孕婦血清中TBA、TC、TG、ALT、AST、TBIL、DBIL水平明顯高于ICP輕度組(P<0.05)；ICP重度組孕婦血清中HDL、LDL水平與輕度組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 入組孕婦血清血脂、肝功能指標水平比較

2.2 入組孕婦妊娠結局及圍生兒結局比較ICP組孕婦妊娠結局中剖宮產率和產后出血發生率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。ICP組圍生兒胎兒宮內窘迫、胎兒生長受限、早產的發生率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。2組圍生兒死亡率差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 孕期TBIL、DBIL對ICP診斷的最佳臨界值及其診斷效率的分析根據ROC曲線得知，TBIL臨界值在6.05 μmol/L時，約登指數最大為0.657，ROC曲線下面積為0.890(95%置信區間為0.852～0.929)，此時的診斷敏感性為93.3%，特異性為72.4%。DBIL的臨界值在2.88 μmol/L時，約登指數最大為0.73，ROC曲線下面積為0.935(95%置信區間為0.907～0.963)，此時的診斷敏感性為90.9%，特異性為82.1%。見圖1。

3 討 論

ICP是妊娠中晚期常見的特發性肝臟疾病，危及孕婦和胎兒的健康，導致早產、新生兒宮內窘迫、胎兒生長受限、死胎等不良妊娠結局，但其發病機制及因素尚不明確[10-11]。因此如何盡早診斷、盡早治療ICP對孕婦和胎兒都至關重要。

ICP患者表現為TBA水平升高，其與肝功能損傷有緊密的關系，孕婦肝功能損害越嚴重，圍生兒預后的不良發生率就越高[12-15]。文獻指出，血清總膽汁酸是檢測孕婦胎兒宮內情況的重要指標之一，可以觀察到胎兒的宮內情況發生的變化，是早期診斷的重要指標之一，對孕婦肝內膽汁淤積癥的診斷、后期的治療具有重要的參考價值[16-17]。本研究顯示，ICP組孕婦血清中TBA水平明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。重度組與輕度組比較，TBA水平明顯升高，差異均具有統計學意義(P<0.05)。說明隨著ICP程度的加重，對孕婦和胎兒的不良影響加重。

ICP孕婦患者肝毛細膽管內膽汁淤積可損傷肝細胞，而肝臟在維持脂類代謝動態平衡中具有重要作用，隨著肝臟的損傷其可以加重體內脂類代謝的異常[18]。本研究顯示，ICP組孕婦TC、TG、LDL水平明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；ICP組孕婦HDL水平明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；表明ICP孕婦體內血脂水平的增高異于生理性妊娠期血脂升高，ICP患者血脂調節功能異常，與文獻[18]結果一致。

ICP患者TBA水平升高會損傷細胞膜及線粒體膜，使生物膜受損程度加重，AST、ALT水平升高會進一步導致TBA水平升高[12]。體內的衰老紅細胞裂解出的血紅蛋白可產生TBIL,其通過肝細胞的作用生成DBIL[19]。本研究顯示，ICP組ALT、AST、TBIL、DBIL水平明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

比較ICP組與對照組妊娠結局及圍生兒結局時發現，ICP組剖宮產、產后出血、胎兒宮內窘迫、胎兒生長受限及早產的發生率高于對照組，表明ICP患者不良妊娠結局及圍生兒結局的發生率高。

有研究表明，膽紅素本身具有較強的細胞毒性，可協同增加TBA的毒性作用，國際上通常將TBA和膽紅素水平作為最常用的ICP診斷和治療后的病情監測指標。本研究顯示，TBIL的最佳臨界值為6.05 μmol/L時，ROC曲線下面積最大為0.890，此時的敏感性為93.3%，特異性為72.4%。DBIL的最佳臨界值為2.88 μmol/L時，ROC曲線下面積最大為0.935，此時的敏感性為90.9%，特異性為82.1%。

本次研究通過回顧性分析比較膽汁淤積癥孕婦的總膽汁酸、血脂及肝功能的指標，發現輕重度膽汁淤積癥孕婦的各指標的臨床分布特點，確定總膽紅素及直接膽紅素對膽汁淤積癥診斷的臨界值，有助于臨床早發現、早診斷，達到早治療的目的。通過分析孕婦妊娠結局，提示臨床早診斷早治療的重要性。但因未能持續追蹤分析產婦產后總膽汁酸、血脂及肝功能指標，缺乏對膽汁淤積癥產后指標的分析，不夠完善。

目前臨床對于ICP治療沒有確切的藥物[20]，因此依據實驗室臨床數據的動態監測盡早發現、盡早診斷、采用適時適當治療ICP尤為重要。本研究發現，肝功能損害對ICP患者發生不良妊娠結局及不良圍生兒結局有密切的相關性，ICP患者TBA及肝功能、血脂指標變化明顯，因此檢測TBA及肝功能、血脂指標對診斷ICP、提高孕婦生活質量、有效減少不良妊娠結局的發生有重要的臨床意義。