基于Logistic 回歸及ROC 曲線的糖尿病視網膜病變的血液指標危險因素分析

王超杰，劉甜甜，劉琪，趙小萱，霍云鳳，陳晨

糖尿病是一種進行性多系統疾病，并發癥眾多且預后不良。預計到2030 年，糖尿病患者人數將增加到5.52 億人[1-2]。糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者常見的并發癥之一，患病率為34.6%[3]。DR 易出現視力受損甚至失明，嚴重影響患者的生活質量[4]。

DR 的發病機制[5-8]受多因素影響，包括多元醇代謝途徑、蛋白酶C 途徑、晚期糖基化終末產物、蛋白激酶途徑等，但尚未形成統一定論。因此，基于國家人口健康科學數據中心（臨床醫學）解放軍總醫院糖尿病患者的臨床相關信息進行統計學分析，揭示糖尿病合并DR 的危險因素，為疾病的早期預防與治療提供方向，并為精準醫療提供客觀依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2013 年9 月—2017 年9 月3000 例確診為2 型糖尿病患者的病例信息資料，根據患者是否合并DR，分為DR 組（n=1500 例）與非DR（NDR）組（n=1500 例）。

1.2 診斷標準、納入標準和排除標準

1.2.1 診斷標準 2 型糖尿病診斷標準[9]：既往診斷為2 型糖尿病或者經非同日3 次靜脈空腹血糖＞7.0 mmol/L、隨機血糖＞11.1 mmol/L 的首診患者。DR診斷標準：（1）診斷為2 型糖尿病；（2）符合國際眼科協會發布的DR 診斷標準[10]，眼底檢查視網膜有典型的微血管瘤，滲出，出血，靜脈串珠樣改變及視網膜內微血管異常，眼底熒光血管造影顯示片狀無灌注區等或發生增殖性玻璃體視網膜病變。

1.2.2 納入標準 （1）符合2 型糖尿病或DR 診斷標準；（2）年齡18～80 歲之間；（3）患者知情同意。

1.2.3 排除標準 （1）排除其他類型糖尿病患者：如1 型糖尿病患者、妊娠糖尿病患者；（2）排除2 型糖尿病合并有其他系統疾病者，如合并血液循環系統疾病、急性糖尿病并發癥等；（3）排除患有其他視網膜疾病者，如視網膜靜脈阻塞、高血壓視網膜病變等；（4）精神病患者；（5）妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法

《糖尿病數據集》的所有患者數據均來源于國家人口健康科學數據中心（臨床醫學）解放軍總醫院，根據患者住院后的實際情況填寫，統計2 組患者基本信息、生化指標、凝血功能以及糖尿病相關檢查等指標。本數據集部分基本信息因保存不當而缺失，以患者為中心，根據患者病情所需進行相關生化檢查，故數據集中存在生化指標缺失值，為盡可能保持數據真實性，故未剔除相關缺失信息病例。

1.4 觀察指標

（1）基本信息共10 項，包括：性別、年齡、民族、婚姻狀態、身高、體重、BMI 值、收縮壓、舒張壓、心率。（2）生化指標共24 項，包括：肝功能9 項（谷丙轉移酶、谷草轉氨酶、谷氨酰轉移酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、總蛋白、球蛋白）；腎功能3 項（血尿素、血肌酐、血清尿酸）；血脂6 項（高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、乳酸脫氫酶、血清脂肪酶）；血糖相關檢查6 項（空腹血糖、血紅蛋白、糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白、空腹C 肽、空腹胰島素）。（3）凝血功能4項，包括：纖維蛋白原、凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間、凝血酶原活動度。（4）其他檢查4 項，包括：血小板、紅細胞比積測定、C 反應蛋白、血沉。

1.5 統計學方法

數據資料整理后，采用IBM SPSS 20.0 統計軟件處理數據，對2 組患者基本信息、生化指標、凝血功能以及其他相關檢查等指標統計后，計量資料以均數±標準差（）的形式表示，采用獨立樣本t 檢驗比較2 組的差異性；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，對比各因素與DR 的關聯性，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。對已篩選出的合并DR 的糖尿病患者具有統計學意義的因素進行二分類Logistic回歸分析。此外通過建立ROC 曲線比較建立模型及各個因素的評價效能。

2 結果

2.1 基本資料

2 組患者在性別、身高、體重、BMI 方面，差異均無統計學意義（P＞0.05）。而NDR 組患者年齡（t=5.930，P=0.000）高于DR 組，收縮壓（t=-9.725，P=0.000）及舒張壓（t=-6.959，P=0.000）均低于DR 組，差異有統計學意義（表1）。

表1 2 組患者基本資料的比較

2.2 生化指標

2.2.1 肝功能 2 組患者的9 項肝功能指標比較，差異均具有統計學意義（P<0.05）。且NDR 組患者谷丙轉氨酶（t=7.018，P=0.000）、谷草轉氨酶（t=6.217，P=0.000）、谷氨酰轉移酶（t=6.046，P=0.000）、堿性磷酸酶（t=2.958，P=0.003）、總膽紅素（t=5.697，P=0.000）、直接膽紅素（t=4.987，P=0.000）、間接膽紅素（t=4.842，P=0.000）、總蛋白（t=13.803，P=0.000）及球蛋白（t=3.974，P=0.000）指標均高于DR 組（表2）。

2.2.2 腎功能2 組患者的3 項腎功指標比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。且NDR 組患者血尿素（t=-12.144，P=0.000）、血清尿酸（t=-5.326，P=0.000）及血肌酐（t=-9.967，P=0.000）指標均低于DR 組（表2）。

2.2.3 血脂2 組患者在高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、血清脂肪酶方面，差異均無統計學意義（P＞0.05）。而NDR 組患者低密度脂蛋白膽固醇（t=-5.700，P=0.000）、總膽固醇（t=-5.196，P=0.000）及乳酸脫氫酶（t=-2.816，P=0.005）指標均低于DR 組患者，差異均有統計學意義（表2）。

2.2.4 血糖2 組患者在糖化血清蛋白、空腹胰島素方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。而NDR 組患者糖化血紅蛋白（t=-11.381，P=0.000）及空腹血糖（t=-3.456，P=0.001）指標均低于DR 組；空腹C 肽（t=4.274，P=0.000）及血紅蛋白（t=11.086，P=0.000）均高于DR組，差異有統計學意義（表2）。

表2 2 組患者生化指標的比較

2.3 凝血相關檢查

2 組患者在凝血酶原活動度方面差異無統計學意義（P＞0.05）。而NDR 組患者纖維蛋白原（t=-2.023，P=0.043）指標低于DR 組；凝血酶原時間（t=5.268，P=0.000）及部分活化凝血酶原時間（t=2.093，P=0.036）高于DR 組，差異有統計學意義（表3）。

2.4 其他相關檢查

2 組患者在血小板方面差異無統計學意義（P＞0.05）。而NDR 組患者血沉（t=-2.933，P=0.003）指標低于DR 組；紅細胞比積測定（t=12.642，P=0.000）及C 反應蛋白（t=5.669，P=0.000）高于DR 組，差異有統計學意義（表4）。

表3 2 組患者凝血指標的比較

2.5 預測模型結果

為進一步控制各因素之間的干擾以及與糖尿病合并視網膜病的發生之間的相關性，以是否合并DR 為因變量（未合并=0、合并=1），將具有統計學意義的各項指標作為自變量采用向后LR 方法進行二分類Logistic 回歸分析。篩選出堿性磷酸酶、間接膽紅素、總蛋白、球蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、血尿素、血紅蛋白、糖化血紅蛋白、空腹C 肽、紅細胞比積測定因素組建回歸模型。模型總體預測為78.6%。其中低密度脂蛋白膽固醇、血尿素、血紅蛋白、球蛋白及糖化血紅蛋白與DR 的發生呈正相關，紅細胞比積、堿性磷酸酶、空腹C 肽、總蛋白及間接膽紅素與DR 的發生呈負相關。根據篩選變量建立預測模型：Logit （p）=1.898-9.146×紅細胞比積測定+0.239×低密度脂蛋白膽固醇+0.124×血尿素-0.009×堿性磷酸酶+0.050×血紅蛋白-0.221×空腹C 肽-0.064×總蛋白-0.109×間接膽紅素+0.080×球蛋白+0.298×糖化血紅蛋白。糖化血紅蛋白指標每增加1，發生DR 的比率增加1.348 倍；低密度脂蛋白膽固醇指標每增加1，發生DR 的比率增加1.270 倍（表5）。

2.6 應用ROC 曲線評價模型的診斷效能

利用預測模型及模型中的單因素建立合并糖尿病視網膜病變的相關性因素模型ROC 曲線。建立模型提示曲線下面積0.737，95%置信區間為0.701～0.773，P=0.000，模型在評價合并發生糖尿病視網膜病變的準確性均較高。各因素中糖化血紅蛋白、血尿素、低密度脂蛋白膽固醇、球蛋白預測發生比例較好，最優單因素變量糖化血紅蛋白建立的模型曲線下面積0.626，95%置信區間為0.701～0.773，P=0.000（圖1）。

圖1 預測模型及單因素ROC 曲線

3 討論

調查[11]顯示，DR 患者人數超過糖尿病人數的80%，嚴重影響了患者的生活質量。目前，DR 的發病機制尚不明確，這使臨床對于DR 的認識存在多種局限。找到促使糖尿病患者發生DR 的危險因素是現在的主要研究方向之一，可以做到早期預防和治療。大多數研究[12-13]認為，高血糖促使視網膜神經變性及微循環調節障礙，進而導致了DR 的發生，但僅關注血糖是遠遠不夠的。研究發現高血脂[14]同樣也是DR發生的危險因素，這與本次研究結果一致。

本研究亦得出腎功能、肝功能與DR 的發生具有相關性，尤其血尿素、球蛋白的升高增加了DR 的發病率。控制血糖、血脂等因素可有效預防DR 的發生，關注肝腎功能也可有效地監測DR。這為臨床DR 的預防以及相關治療提供新指標，同時為DR 的發病機制的研究提供了新思路。

目前，臨床中為了更好的預測DR 發生，需要通過多項血液指標的檢查，存在許多問題，如檢測指標較少時，預測精度不足；檢測指標過多時，加重患者的經濟負擔，對醫療資源亦是極大的浪費。本研究通過篩選血液指標，依靠較少的、相關性較強的指標建立的預測模型準確度遠高于單因素預測的準確度，為臨床上預測DR 的發生提供較好的參考依據，有助于對DR 的及時發現，盡早預防。

通過大數據建立相關預測模型預測疾病的危險因素是當今研究的熱點。疾病相關模型的建立有助于更好地預測疾病發生的危險因素，在傳染病[15]及部分疾病[16]的預防起到重要作用。本次研究提示臨床醫生在檢測目前血糖相關指標之余，還應著重關注患者血脂、血壓及肝腎功能，有針對性的監測及預防DR 的發生和發展，推進精準醫學的發展。此外，由于此次研究篩選出能夠預測疾病的高危指標，在臨床實際工作中可結合患者經濟條件酌情減少檢查項目，從而減輕患者醫療負擔，減少國家醫療衛生支出。