中縱隔異位化生性胸腺瘤1例并文獻復習

張華蓉，張 釗，孟 剛，閻曉初

化生性胸腺瘤(metaplasticthymoma,MT)是一種罕見的胸腺上皮源性腫瘤,具有獨特的臨床病理學特征,最早于1997年由Suster等[1]報道。以往曾稱為肉瘤樣間質型胸腺瘤、低度惡性MT、低級別化生性癌[2]、雙相分化胸腺瘤等，WHO(2004)胸腺腫瘤正式命名為MT，同其它胸腺瘤亞型一樣，設定為具有惡性潛能或交界性，ICD-O編碼為8580/1。WHO(2015)胸腺腫瘤章節的進一步更新體現了對胸腺瘤生物學行為認識的深入，其中MT與普通型胸腺瘤(A、AB和B型)的行為編碼均變更為/3。國外文獻報道約30例[3-6]，國內文獻報道約30例[7-10]。陸軍軍醫大學第一附屬醫院2014年收治了1例原發于中縱隔的MT，結合相關文獻探討其臨床病理特點、免疫表型等，旨在提高對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2014年陸軍軍醫大學第一附屬醫院手術切除的1例MT。患者男性，45歲，因體檢發現縱隔包塊10天入院，一般情況可，無重癥肌無力表現。胸部CT平掃+增強檢查示左側中縱隔結節，大小4.4 cm×4.2 cm，邊界清，增強后見動脈期持續結節樣強化，與周圍血管界限清楚(圖1)，雙側胸腔及心包內無積液，雙肺實質內無特殊。其余檢查未見異常。全麻下行“電視胸腔鏡下縱隔腫瘤切除術”，術中見胸腔無積液，胸膜無粘連，左側中縱隔區有一腫塊，大小4.5 cm×4.5 cm×4 cm，質中，邊界清，包膜完整，與周圍組織無粘連。術后患者恢復良好，未接受其他治療，現已隨訪60個月，未見腫瘤復發與轉移。

1.2 方法手術標本經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，5 μm厚切片，HE染色。所用抗體包括CKpan、vimentin、EMA、p63、CD3、CD5、TdT、CD1a、CD20、CD34、CD117、S-100、actin、Calretinin、D2-40、WT-1、p53、PR、CD99、BCL-2、TLE1和Ki-67，均購自北京中杉金橋公司。免疫組化染色采用全自動免疫組化儀(Roche Benchmark XT)進行，用已知陽性組織作為陽性對照，采用PBS代替一抗作為陰性對照。EBV原位雜交檢測(Roche公司)步驟嚴格按試劑盒說明書操作。

圖1 CT增強示左中縱隔結節，大小4.4 cm×4.2 cm，邊界清，CT增強后動脈期見結節樣強化

2 結果

2.1 病理檢查眼觀：腫瘤有完整包膜，邊界清楚，切面實性，呈灰白、灰黃色，質地均勻有彈性。無分葉狀結構、囊性區域和壞死灶。鏡檢：腫瘤組織表現為雙相分化特征，島狀的上皮細胞區域與束狀的梭形細胞區域交錯分布并相互移行(圖2)。上皮細胞為多角形，核空泡狀，核仁小而明顯，可見核溝和核內假包涵體(圖3)，細胞有輕度異型，可見少量病理性核分裂象，<3個/50 HPF。上皮島內可見穿插有嗜酸性細支狀透明物質，梭形細胞呈束狀或席紋狀結構排列，細胞形態溫和，細胞核棒狀，未見核分裂象，細胞之間有少量纖細紅染的膠原纖維。兩種區域內都有大量泡沫細胞聚集(圖4)和散在成熟小淋巴細胞、漿細胞浸潤。腫瘤內缺乏普通型胸腺瘤(A、AB和B型)中常見的分葉狀生長、血管周隙或豐富的未成熟T淋巴細胞等特征，未見腫瘤凝固性壞死。

2.2 免疫表型上皮細胞區域CKpan(圖5)、p63(圖6)強陽性，EMA局部弱陽性，vimentin陰性。梭形細胞區域vimentin(圖7)彌漫陽性，EMA局部弱陽性，非常少的梭形細胞CKpan弱陽性(圖5)，p63陰性(圖6)。兩種細胞Ki-67指數均<5%。間質淋巴細胞CD3、CD5陽性，TdT和CD1a陰性，泡沫細胞CD68陽性。兩種腫瘤細胞CD5、CD117、CD20、CD34、S-100、actin、Calretinin、D2-40、WT-1、p53、PR、CD99、BCL-2和TLE1均陰性。EBV原位雜交檢測結果為陰性。

2.3 病理診斷左中縱隔(異位)MT，Masaoka分期為Ⅰ期。

3 討論

胸腺瘤是一種起源于胸腺的上皮性腫瘤，其中MT是一類罕見的亞型，好發于成年人，中位年齡50歲，發病率男女無明顯差異。臨床上多數患者無癥狀而因體檢被發現。CT檢查結果類似于A型胸腺瘤，表現為圓形或類圓形腫塊，邊界清楚。MT多發生于前縱隔，少數可發生于前縱隔以外區域的異位胸腺組織如中縱隔、甲狀腺內[9]等。本例腫瘤位于中縱隔，CT檢查提示腫瘤邊界清楚，臨床行單純腫塊切除術，故病理檢查未見明確的腫塊周圍異位胸腺組織。

②③④⑤⑥⑦

MT最大直徑6～18 cm，大多數有完整的包膜，但可有出芽浸潤。腫瘤切面灰白、灰黃色，質地均勻有彈性，伴有束狀外觀，有時出現小囊區域。鏡下腫瘤界限清楚，與一般的胸腺瘤不同，該腫瘤不呈分葉狀生長，缺少血管周圍間隙。腫瘤表現為雙相性結構，由相互吻合的上皮島和束狀梭形細胞混合組成。上皮島呈寬小梁狀或相互吻合的條索狀，常形成鱗狀細胞特征或漩渦狀結構。上皮細胞核空泡狀，核仁小而明顯，可見核溝及核內假包涵體，上皮島內可見穿插有嗜酸性細支狀透明物質。梭形細胞呈短束狀或車輻狀排列，呈細長的纖維母細胞樣，核桿狀，染色質細膩，梭形細胞之間有少量纖細紅染的膠原纖維。梭形細胞與上皮島有明顯的分界或與之逐漸融合，通常兩種細胞成分形態溫和，核分裂罕見。腫瘤內通常缺乏不成熟TdT陽性T淋巴細胞，可有少量泡沫細胞[10]或成熟小淋巴細胞和漿細胞浸潤。間質可出現散在鈣化灶。腫瘤性壞死罕見。通常上皮細胞和梭形細胞兩種成分容易識別，但有些病例顯示一種成分占優勢，如果不多取材來識別典型的雙相結構，可能會造成診斷困難。本例腫瘤有完整包膜，由雙相細胞組成，形態學符合MT特點，包膜完整，Masaoka分期為Ⅰ期。另外本例腫瘤間質中有大量泡沫細胞聚集，這在以往報道的病例中少見。

免疫表型顯示MT的兩種成分各有特點，上皮細胞CKpan和p63彌漫陽性，EMA陽性程度不等，vimentin陰性。纖維母細胞樣梭形細胞vimentin彌漫強陽性，CKpan陰性或強弱不等的陽性，p63陰性，EMA和actin局灶陽性。梭形細胞CKpan和EMA陽性，盡管是局灶陽性，提示其化生本質。兩種成分CD5、CD20、CD34和CD117均陰性，Ki-67核增殖指數均<5%。不成熟TdT陽性T淋巴細胞可見于腫瘤周圍殘余胸腺，通常腫瘤內缺乏。

雙相MT是一種胸腺上皮細胞腫瘤，上皮區域和梭形區域均為腫瘤成分，兩種腫瘤成分可能來源于具有多向分化潛能的原始干細胞，梭形細胞的出現可能是一種化生現象，而非一種間質反應。這種化生現象也被認為是上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)，轉分化的梭形細胞表現為細胞角蛋白和E-鈣粘素表達丟失[11]，而間葉標記如vimentin表達上調，但在MT中這種化生可能與腫瘤進展、侵襲和轉移關系不大。

MT需與其它腫瘤鑒別：(1)A/AB型胸腺瘤：MT區別于其他亞型胸腺瘤的獨特形態學特征包括：上皮島和溫和梭形細胞組成的雙相性結構；缺乏腫瘤內未成熟淋巴細胞。但當MT具有廣泛的梭形細胞區域時，組織學上仍需與A/AB型胸腺瘤鑒別，分葉狀生長模式、多種組織學形態如腺樣結構或具有髓質分化區域，同時CKpan彌漫陽性，有TdT陽性的未成熟T淋巴細胞及臨床出現重癥肌無力癥狀等均支持A/AB型胸腺瘤的診斷。(2)胸腺肉瘤樣癌或癌肉瘤：高侵襲性的惡性腫瘤，高級別梭形細胞具有明顯核異型，常見病理性核分裂象及顯著的凝固性壞死。Ki-67增殖指數高，通常>10%。罕見情況，肉瘤樣癌可能與MT的高級別轉化有關[12]。(3)還需與孤立性纖維瘤、雙相分化的惡性間皮瘤、雙相型滑膜肉瘤、異位腦膜瘤等鑒別。

MT界限清楚，偶爾有腫瘤侵犯鄰近組織和出現復發，文獻報道的大多數MT具有良好的臨床過程，完整切除腫瘤通常預后較好。有隨訪資料的文獻報道大多數患者術后存活1.5～20年(平均10年)。有文獻報道MT可惡變為肉瘤化的胸腺癌[12]。本例腫瘤細胞雖可見少量核分裂象(<3個/50 HPF)，但腫瘤包膜完整，p53陰性，Ki-67核增殖指數低，隨訪5年患者生存良好，未見復發。MT罕見，其生物學行為仍需積累更多病例和長期隨訪予以明確。