臨床特征及實驗室相關指標與青少年系統性紅斑狼瘡預后的關系

鐘柳明，羅 明，藍 鋒，林 良，劉彩輝，李文根

(廣東省梅州市人民醫院兒科，廣東 梅州 514023)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是青少年常見自身免疫性結締組織疾病，其臨床癥狀復雜，給早期診斷帶來困難[1]。同時，隨著病情發展，SLE可累及全身多個重要臟器，出現感染、腎衰竭等各種并發癥，影響患者生活質量，預后較差[2]。且青少年SLE患者復發率較高，而有關SLE發病機制尚未完全闡明[3]。因而，掌握SLE臨床病理特征和實驗室相關指標水平變化特點，對判斷病情和評估預后具有重要意義[4]。本研究收集近年來145例青少年SLE患者臨床資料，分析其臨床特征和實驗室相關指標與SLE不良預后的關系，并在此基礎上建立預后指數(prognostic index,PI)方程，為臨床預測不良預后提供依據。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2010年1月—2019年12月于我院接受治療的青少年SLE患者145例作為研究對象。納入標準：①SLE診斷參照SLE國際臨床協作組推薦SLE臨床標準[5]；②患者均在本院接受規范治療；③患者年齡5～18歲。排除標準：①正在參與其他研究項目者；②合并有系統性血管炎、原發性類風濕性關節炎及自身免疫性溶血性貧血等其他自身免疫性疾病者。剔除標準：①隨訪失訪者；②病例資料不全者；③隨訪期間主動要求退出者。

本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均知情同意且簽署知情同意書。

1.2研究方法 收集SLE患者臨床特征和實驗室相關指標。臨床特征數據以首次入院時記錄為準，所有實驗室檢測數據均以出院前最后一次檢測數據為準。臨床特征指標包括患者基本情況(性別、起病年齡、病程)、臨床癥狀(顏面皮疹、紅斑、雷諾癥、關節炎、脫發、肺部感染、神經系統癥狀、發熱乏力)及并發癥發生情況[敗血癥、神經精神狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)、肺間質病變(interstitial lung disease，ILD)及溶血性貧血]，尿紅細胞計數(reliable bit cast，RBC)、24 h尿蛋白定量及生化指標[總膽固醇(cholesterol，Cho)、載脂蛋白B(apoprotein-B，Apo-B)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、補體3(complement 3,C3)、補體4(complement 4,C4)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)]。

1.3隨訪 患者出院后進入隨訪，每1～3個月電話隨訪1次，記錄隨訪期間患者治療情況、患者SLE復發及死亡情況。并將SLE復發和死亡患者作為不良預后組，記錄不良預后率。

1.4統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗和秩和檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，影響因素采用Cox多因素風險模型進行分析，判斷價值采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic，ROC)分析，以曲線下面積(area under curve，AUC)>0.75為準確性高。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1隨訪結果 根據納入排除標準，共145例青少年SLE患者入選，其中男性18例，女性127例；年齡(12.79±4.38)歲。隨訪1～10年，中位隨訪時間(5.85±2.67)年，失訪3例，均為女性，死亡5例，其中2例死于腎衰竭，2例死于NPSLE，1例死于嚴重感染。復發32例。不良預后共37例，作為不良預后組，不良預后率25.52%。其余105例患者作為對照組。

2.2兩組臨床特征指標比較 排除失訪患者，共142例入組。不良預后組雷諾癥、肺部感染、發熱乏力、NPSLE發生率顯著高于對照組(P<0.05)，不良預后組環磷酰胺及糖皮質激素+小劑量環磷酰胺使用率高于對照組(P<0.05)。兩組性別、起病年齡、病程、顏面皮疹、紅斑、關節炎、脫發、發熱乏力、敗血癥及ILD發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床特征指標比較Table 1 Comparison of clinical features between two groups (例數，%)

2.3兩組實驗室檢測指標比較 預后不良組尿RBC、24 h尿蛋白定量、Cho、IgA、ESR水平高于對照組，C3及C4水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組PLT、Hb及Apo-B水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實驗室檢測指標比較Table 2 Comparison of laboratory-related indicators between two groups

2.4SLE患者預后影響因素分析 將可能影響青少年SLE患者不良預后的相關因素納入Cox風險模型，賦值：合并雷諾癥=1，不合并=0；合并肺部感染=1，不合并=0；眩暈嘔吐=1，無眩暈嘔吐=0；有NPSLE=1，無NPSLE=0；有溶血性貧血=1，無溶血性貧血=0；尿RBC≥3.88個/μL=1，<3.88個/μL=0；ESR≥51.38 mm/1 h=1，<51.38 mm/1 h=0；Cho≥4.82 mmol/L=1，<4.82 mmol/L=0；IgA≥4.15 g/L=1分，<4.15 g/L=0；24 h尿蛋白定量≥3.96 g=1，<3.96 g=0；C3<0.65 g/L=1，≥0.65 g/L=0；C4<0.19 g/L=1，≥0.19 g/L=0。分析結果顯示雷諾癥、NPSLE、IgA及24 h尿蛋白定量是SLE不良預后的獨立危險因素(P<0.05)，C3是不良預后的保護因素(P<0.05)。而肺部感染、眩暈嘔吐、溶血性貧血、尿RBC、ESR、Cho及C4不是青少年SLE患者不良預后的獨立影響因素(P>0.05)，見表3～4。

表3 青少年SLE患者不良預后Cox單因素分析Table 3 Cox univariate analysis of poor prognosis in juvenile patients with SLE

表4 青少年SLE患者不良預后Cox多因素分析Table 4 Cox multivariate analysis of poor prognosis in juvenile patients with SLE

2.5SLE患者不良預后預測模型 根據Cox風險模型建立判斷青少年SLE患者不良預后的PI方程，PI=0.934X1+0.806X2+0.921X3+0.784X4-0.523X5(X1=雷諾癥，X2=NPSLE，X3=IgA，X4=24 h尿蛋白定量，X5=C3)。將雷諾癥和NPSLE賦值(雷諾癥：有=1，無=0；NPSLE：有=1，無=0)，IgA、24 h尿蛋白定量及C3原值帶入，以PI方程賦值得分為檢驗變量，以隨訪3年是否發生不良預后為狀態變量，繪制ROC，見圖1，結果顯示其判斷青少年SLE患者不良預后的AUC為0.784(SE=0.091，95%CI=0.606～0.963，P=0.032)，敏感度為0.800，特異度0.737。

圖1 PI方程判斷青少年SLE患者發生不良預后風險的ROC分析

3 討 論

近年來，隨著診療技術進步，SLE患者預后得到顯著改善，調查發現SLE患者3年生存率可達92%～98.5%[6-7]。但SLE存在較高的復發率，者成為影響患者預后和生活質量的重要因素[8]，因而本研究將患者死亡和復發作為不良預后。既往已有關于SLE患者預后相關因素的報道，SLE病情進展后可累及全身各個重要臟器，其中中樞神經系統受累是較嚴重的并發癥，也是SLE重要死因[9]。本研究也顯示因神經系統損害導致死亡的患者占40%，這證實神經系統受損在SLE死因中的重要地位。但研究發現不同SLE患者NPSLE發生率差異顯著[10]，這可能是因部分患者早期缺乏相應的臨床癥狀或患者主訴不清，造成漏診。另外，CT、MRI尚未作為SLE常規篩查手段，這使得NPSLE早期檢出率低[11]。但本研究發現NPSLE可使不良預后風險增加2.239倍，因而，將CT、MRI納入SLE病情監控的常規影像檢查十分必要，尤其是對于伴有頭痛、癲癇等神經系統癥狀的患者。

雷諾癥也是SLE重要的臨床表現之一，Mavrogeni等[12]研究顯示伴有雷諾癥與非雷諾癥的患者肺動脈高壓、ILD發生率差異顯著，提示雷諾現象的發生可能是SLE累及心血管和肺臟的早期信號。而岳露瑤等[13]則認為雷諾癥與肺動脈嚴重程度呈線性相關，雷諾癥的發生使漿膜炎概率顯著增高，并可能引起SLE血栓事件的發生和SLE復發。另外，RNP抗體陽性者，神經系統受累率反而更低[14]，這提示雷諾癥可能與SLE神經系統受累無關，本研究也顯示雷諾癥是SLE患者不良預后的獨立因素，與上述報道一致。

另外，本研究結果顯示不良預后組患者IgA水平高于存活組，而C3、C4補體水平顯著降低，這與SLE病理進程相符。SLE晚期B淋巴細胞功能異常亢進，免疫應答被激活，大量分泌IgG、IgA等免疫球蛋白，進而形成免疫復合物。SLE復發患者機體產生適應性反應，補體被激活，以清除上述免疫復合物，這使C3、C4補體水平大量被消耗，水平降低[15-16]。因而，檢測IgA、IgG、C3及C4水平有助于預測SLE患者復發風險。此外，腎損傷癥狀是SLE患者入院的主要原因，免疫復合物的形成和沉淀會直接損害腎小球，破壞腎固有細胞，引起腎臟組織纖維素樣壞死[17-18]，成為腎衰竭的誘因，而定期監測24 h尿蛋白定量，可為早期防治提供依據，延緩病情，避免腎衰竭等嚴重不良預后的發生[19-20]。本研究也顯示C3、IgA及24 h尿蛋白定量是SLE患者不良預后的獨立因素。本研究隨訪中位時間為(5.85±2.67)年，基于此，本研究建立判斷青少年SLE患者3年不良預后的PI方程，ROC分析也證實該模型對判斷SLE患者不良預后具有較高的敏感度和特異度，說明該模型對判斷青少年中期預后具有一定指導價值。

綜上所述，青少年SLE患者預后與其臨床特征和實驗室指標有關，通過Cox風險模型建立的PI方程有助于判斷SLE預后。