重復磁刺激治療脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱的研究進展

蔣金金，宋 娜(綜述)，胡文清，馬 琪(審校)

(河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院康復醫(yī)學科，河北 石家莊 050051)

神經(jīng)源性膀胱是脊髓損傷患者常見的并發(fā)癥，結(jié)合尿動力學檢查和臨床表現(xiàn)主要分為逼尿肌過度活動(detrusor overactivity，DO)、逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)(detrusor-sphincter dyssnergia，DSD)、逼尿肌反射減退或無反射(detrusorhyporeflexia/areflexia，DH/DA)三種類型[1]，其導致的上尿路感染、腎功能衰竭等是患者死亡的主要原因[2]。膀胱功能是脊髓損傷患者急需恢復的功能之一[3]，盡管目前保守治療方法有很多，如導尿治療、手法輔助、盆底訓練、藥物治療、肉毒毒素注射、針灸和電針治療、電刺激等[4]，但效果均存在局限性。隨著重復磁刺激(repetitive magnetic stimulation，rMS)在恢復神經(jīng)系統(tǒng)功能方面的深入研究，發(fā)現(xiàn)rMS能有效緩解神經(jīng)源性膀胱的癥狀。現(xiàn)將綜述近年來應用rMS治療脊髓損傷后各類神經(jīng)源性膀胱的改善情況。

1 rMS的生理機制及治療部位

1.1概述 rMS利用時變電流產(chǎn)生的時變脈沖磁場，可以無衰減通過骨骼、脂肪和皮膚等高阻抗結(jié)構(gòu)且無痛無創(chuàng)[5]，在作用部位形成感應電流，引起神經(jīng)元極化，產(chǎn)生動作電位[6]。rMS在每個刺激周期內(nèi)發(fā)出連續(xù)重復的脈沖刺激，具有累積效應，治療作用維持時間長[7]。隨著使用次數(shù)增加，改善效果更加明顯，在臨床上廣泛使用[8]。rMS是重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的延伸，隨著rTMS的發(fā)展，其刺激頻率和磁場聚焦度更高、定位更準確、刺激部位更深、適用范圍更廣，既可以刺激中樞神經(jīng)，又可以刺激周圍神經(jīng)。一般來講，高頻率刺激(≥5 Hz)增強神經(jīng)組織的興奮性，低頻率刺激(≤1 Hz)降低神經(jīng)組織的興奮性[9]。

1.2rMS的生理機制 rMS通過誘導突觸可塑性、釋放神經(jīng)遞質(zhì)、改變代謝及基因表達等方式，調(diào)節(jié)皮層脊髓束的興奮性，促進失神經(jīng)區(qū)域的軸突再生，使之延伸至相應的靶細胞，與其形成新的突觸聯(lián)系，重建神經(jīng)回路，恢復對靶細胞的神經(jīng)支配[10]。rMS可誘導突觸產(chǎn)生長時程增強(long term potentiation, LTP)或長時程抑制(long term depression, LTD)效應，從而加強神經(jīng)傳導，改善相應功能。rMS誘導的興奮性突觸后可塑性是一種Ca2+依賴過程，協(xié)同激活電壓門控鈉通道、L型電壓門控鈣通道、N-甲基-D-天冬氨酸受體，可增加突觸傳遞，誘導突觸LTP，使突觸發(fā)生長期結(jié)構(gòu)和功能變化[11]。rMS促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌，可增加突觸可塑性的敏感性，有助于神經(jīng)元的存活、分化和軸突生長[12]。另外，rMS刺激后脊髓損傷區(qū)生長相關(guān)蛋白43和5-羥色胺表達增多，使損傷軸突末端代謝旺盛，形成新的突觸連接，重新激活中樞模式發(fā)生器(central pattern generator，CPG)，促進神經(jīng)系統(tǒng)重塑，使脊髓神經(jīng)元回路重組，加快功能恢復[13]。

rMS可以促進神經(jīng)干細胞增殖、分化、遷徙，并抑制細胞凋亡[14]。rMS通過減少受損組織炎癥和纖維化，阻止形成瘢痕，促進脊髓源性干細胞增殖并增加細胞活力，促進髄鞘再生成，增加神經(jīng)元存活和軸突再生，恢復受損的感覺運動功能[12,15]。rMS可以減少損傷脊髓節(jié)段C-fos基因、基質(zhì)金屬蛋白酶9/2 mRNA和蛋白的表達，促進巢蛋白表達，改善神經(jīng)再生的微環(huán)境，減少神經(jīng)元凋亡，對損傷脊髓有保護和修復作用，有利于神經(jīng)纖維再生長[16-17]。

1.3治療部位的選擇 正常尿液的儲存和排空是一種復雜的神經(jīng)調(diào)控行為，依賴于完整的神經(jīng)支配，包括腦、脊髓及周圍神經(jīng)共同調(diào)節(jié)。目前臨床上rMS治療脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱常用的作用部位有骶神經(jīng)根、盆底會陰部、恥骨上膀胱區(qū)等，其中以刺激骶神經(jīng)根較多見[8,18-19]。當線圈作用于骶神經(jīng)根時，刺激S2-S4神經(jīng)根孔，以S3神經(jīng)根孔多見(約在骶骨上緣和尾骨連線的中點向左右各旁開一指)，有效刺激以看見雙側(cè)足趾運動，或患者有明顯肛門收縮感為準。最新研究表明，脊髓、骨盆區(qū)域相對應的皮層區(qū)域也可作為刺激部位。當線圈作用于脊髓時，刺激排尿中樞所在的節(jié)段[20]，交感神經(jīng)低級中樞位于胸腰段(T11～L2)，副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)低級中樞位于骶段(S2～S4)。Yani等[21]發(fā)現(xiàn)rTMS刺激大腦輔助運動區(qū)時，可以調(diào)節(jié)盆底肌的收縮。Yao等[22]的研究表明初級運動皮層(primary motor cortex，M1)第五層(L5)的一部分神經(jīng)元可以調(diào)節(jié)腦橋排尿中樞。當線圈作用于運動皮層時，刺激雙側(cè)大腦輔助運動區(qū)或M1區(qū)，有效刺激以看見對側(cè)拇短展肌或脛前肌收縮為準。

rMS主要通過調(diào)節(jié)支配膀胱和尿道神經(jīng)的興奮性和抑制性，促進神經(jīng)回路的長期增強或抑制，重建脊髓運動和感覺神經(jīng)元之間的纖維連接，誘導肌肉收縮或放松，促進神經(jīng)源性膀胱的恢復[23]。

2 rMS對DO的療效分析

2.1概述 DO是指在膀胱充盈期時逼尿肌出現(xiàn)不自主收縮，表現(xiàn)為尿急、尿頻或急迫性尿失禁[19]。主要刺激部位為骶神經(jīng)根和盆底會陰部，且多采用10～20 Hz作為治療頻率。

2.2骶神經(jīng)根 骶神經(jīng)根高頻刺激通過降低傳入C纖維的敏感性抑制副交感神經(jīng)對膀胱的輸出，抑制膀胱收縮，減少逼尿肌過度活動。當刺激強度足以引起脊髓的運動感覺輸入時，rMS可以激活排尿反射中樞，同時調(diào)節(jié)皮質(zhì)-肛門通路的興奮性，驅(qū)動大腦皮層代償性變化，減輕尿失禁癥狀[24]。宋志明等[19]對40例脊髓損傷引起的DO患者進行頻率為15 Hz，每周5次，每次30 min的骶神經(jīng)根rMS治療，治療8周后發(fā)現(xiàn)膀胱容量增加，平均每天排尿次數(shù)從17.54次減少到9.44次，生活質(zhì)量明顯改善，但長期療效有待進一步驗證。Khedr等[24]用15 Hz重復性腰骶神經(jīng)根磁刺激治療繼發(fā)于腰骶叢病變的15例DO患者2周，其中有6例患者白天可以完全控制排尿，5例患者晚上完全控制排尿，治療結(jié)束后癥狀改善持續(xù)1個月。在脊髓損傷后DO治療的對比研究中，骶神經(jīng)根脈沖電磁刺激(15 Hz)與經(jīng)皮電刺激(10 Hz)相比，兩者均能改善患者的膀胱功能，但磁刺激后最大膀胱容量、第一次逼尿肌無抑制收縮時膀胱平均體積、最大尿流率的增加更顯著[5]；S3神經(jīng)根rMS(15 Hz)與盆底肌電刺激(10 Hz)相比，前者對最大膀胱測壓容量、最大逼尿肌壓、最大尿道閉合壓、漏尿次數(shù)的改善程度明顯優(yōu)于后者[8]。對比研究表明，rMS的治療效果更好。

2.3盆底會陰部 除刺激骶神經(jīng)根外，rMS還可通過刺激盆底會陰部直接興奮陰部神經(jīng)，增加盆底肌和尿道外括約肌的收縮，降低排尿頻率，同時通過脊髓神經(jīng)反射，抑制副交感神經(jīng)，降低逼尿肌收縮力。Yamanishi等[25]以151例DO引起的急迫性尿失禁患者為研究對象，進行隨機對照研究。試驗組采用扶手椅式磁刺激器，對患者進行10 Hz，每周2次，每次25 min的盆底刺激，治療6周后患者平均尿急、尿失禁次數(shù)顯著減少、平均排尿量增加。另外，在Vadalà等[26]關(guān)于20例rMS治療尿失禁患者的回顧性研究中，患者接受固定磁刺激會陰部，頻率為10 Hz和35 Hz分別刺激10 min，每周2次，連續(xù)3周，尿動力學檢查結(jié)果顯示患者最大尿道閉合壓、尿道功能長度和壓力傳遞率以及膀胱容量均較基線值顯著增加，排尿次數(shù)明顯減少，且效果持續(xù)3周。

rMS治療脊髓損傷后DO的研究很多，但效果不一，需要更嚴謹?shù)膶嶒炘O計來驗證臨床效果。

3 rMS對DSD的療效分析

3.1概述 DSD是指逼尿肌收縮時，尿道外括約肌出現(xiàn)間歇性或持續(xù)性不自主收縮，常并發(fā)于DO，表現(xiàn)為排尿困難或尿潴留[27]。MS治療DO的研究證明高頻刺激能夠增強尿道括約肌收縮力，則低頻刺激(≤1 Hz)可抑制尿道括約肌的活動，降低其張力，改善逼尿肌括約肌之間的協(xié)調(diào)性[28]。故可用低頻rMS治療DSD，緩解相應癥狀，臨床上以刺激脊髓多見。

3.2脊髓胸腰段 脊髓磁刺激可以恢復并且協(xié)調(diào)激活脊髓排尿回路自主控制，同時促進腰骶脊髓內(nèi)的中樞模式生成回路，消除原動肌和拮抗肌的共同收縮，協(xié)調(diào)逼尿肌收縮和括約肌放松，恢復排尿的自主控制[29]。排尿時尿道壓力低于膀胱壓力，能夠促進DSD患者自主排尿。研究表明，對脊髓損傷患者的胸髓(T11)進行頻率為1 Hz的非侵入性經(jīng)皮電刺激可以改善逼尿肌括約肌之間的協(xié)調(diào)性，尿道壓力明顯下降，從而提高排尿效率，增加尿流速，減少膀胱殘余尿；刺激頻率調(diào)整為30 Hz時，逼尿肌過度活動顯著減少，膀胱容量增加，排尿過程中逼尿肌和括約肌協(xié)調(diào)性也有所改善[20]。Niu等[29]對5例脊髓損傷后導致DSD的患者進行頻率為1 Hz，每周1次，共16周的經(jīng)皮脊髓rMS治療后發(fā)現(xiàn)效果顯著，所有受試者都實現(xiàn)了自主排尿，間歇導尿次數(shù)從每天的6.6次減少到2.4次。

4 rMS對DH/DA的療效分析

4.1概述 DH/DA是指逼尿肌出現(xiàn)收縮不全或無收縮，即逼尿肌無力。當伴或不伴有尿道外括約肌有殘余張力不能自主放松時，表現(xiàn)為尿潴留；當尿道括約肌處于活動不足或失神經(jīng)狀態(tài)時，尿道阻力消失，表現(xiàn)為壓力性尿失禁[1]。臨床上多采用較高頻率rMS治療此類神經(jīng)源性膀胱。

4.2骶神經(jīng)根 骶神經(jīng)根rMS可以同時誘發(fā)逼尿肌和盆底肌收縮，逼尿肌壓力適度增加可以克服括約肌收縮產(chǎn)生的阻力，從而利于產(chǎn)生尿流；當刺激停止時，尿道橫紋括約肌會立即松弛，而逼尿肌仍具明顯張力，膀胱和尿道的壓力差使尿液排出[30]。rMS骶神經(jīng)根激發(fā)逼尿肌收縮，是由于脊髓排尿反射通路的延遲激活，興奮副交感神經(jīng)，誘發(fā)排尿[30]。骶神經(jīng)根刺激也可激活外周傳入神經(jīng)纖維增強脊髓的感覺輸入，增強下行皮質(zhì)脊髓束的興奮性，進一步誘發(fā)逼尿肌收縮[23]。Rodic等[18]研究顯示只有在刺激持續(xù)時間大于1s、頻率大于30 Hz、膀胱容量大于200 mL的條件下誘發(fā)膀胱收縮的概率較高，且膀胱壓力只有在反復刺激后才會明顯增高。王夢婷等[31]采用骶神經(jīng)根刺激治療脊髓損傷后逼尿肌無力患者，刺激頻率為15 Hz，2次/d，每周5 d，治療4周后，磁刺激組患者的最大逼尿肌壓力在膀胱容量為0 mL時，治療前后無明顯變化，但在膀胱容量為100 mL、200 mL、300 mL時治療后較治療前顯著增高。說明逼尿肌收縮可能與刺激參數(shù)、膀胱容量有關(guān)。

表現(xiàn)為壓力性尿失禁時，可以通過較高頻率的骶神經(jīng)根rMS興奮陰部神經(jīng)和盆底神經(jīng)，促進尿道外括約肌和盆底肌收縮來緩解癥狀[32]。

4.3皮層 高頻率rMS刺激初級運動皮層可以激活腦橋排尿中樞，增強逼尿肌活動，促進膀胱收縮，誘發(fā)自主排尿[22]。同時，重復磁刺激也可以通過刺激M1來誘導增強皮層下其他區(qū)域的神經(jīng)傳導，如中導水管周圍灰質(zhì)區(qū)、丘腦和島葉等，使患者能感知膀胱充盈，從而可以自主控制排尿反射，保持有效的儲尿和排尿狀態(tài)[33]。鄧皓月等[34]對脊髓損傷后逼尿肌收縮力差的神經(jīng)源性膀胱者進行M1區(qū)的rMS，刺激頻率為10 Hz，刺激強度為90%的靜息運動閾值，刺激10 min，1次/d，5 d/周，共4周。治療后較治療前的單次排尿量和最大尿流率增加，最大膀胱容量、殘余尿量及Qualiveen評分均減少，且膀胱順應性降低。

特定的運動皮層區(qū)域，涉及不同的盆底肌肉運動。皮層高頻rMS也可以有效促進不完全脊髓損傷患者的陰部肛門反射，改善盆底括約肌功能[35]，通過增強殘余感覺輸入，加強盆底肌收縮，提高控尿能力[21]，改善患者的生活質(zhì)量。

5 總結(jié)與展望

rMS是一種無創(chuàng)、無痛、安全有效、作用部位深的治療技術(shù)，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，改善相應功能。如上所述，rMS不僅能夠直接刺激局部區(qū)域激活神經(jīng)網(wǎng)絡連接，還可以刺激相應皮質(zhì)改善排尿和儲尿功能。我們可以結(jié)合尿動力學檢查明確神經(jīng)源性膀胱類型，選擇合適的rMS刺激參數(shù)。但rMS刺激參數(shù)各異，療效不一，需要更大的樣本量、標準的試驗設計、多中心研究來明確rMS治療各種神經(jīng)源性膀胱的最優(yōu)刺激參數(shù)以及療效持續(xù)時間。另外，多靶點刺激如初級運動皮層與骶神經(jīng)根相繼刺激，可能調(diào)節(jié)排尿中樞發(fā)放沖動至膀胱，更大程度的促進感覺運動神經(jīng)回路重建從而改善膀胱功能，有待于我們進一步研究驗證。