月經性偏頭痛的研究進展

羅文秀，楊皓迪(綜述)，趙佳玉，羅家明(審校)

(1.川北醫學院附屬醫院神經內科，四川 南充 637002；2.川北醫學院附屬醫院心理衛生中心，四川 南充 637002)

偏頭痛是常見的慢性神經系統疾病，是全球第三大常見疾病和第七大致殘性疾病[1]。月經性偏頭痛(menstrual migraines，MM)是一種與卵巢周期變化密切相關的特殊類型偏頭痛，2018年國際頭痛協會頭痛分類[2]延續以往的診斷標準將MM分為單純性月經性偏頭痛(pure menstrual migraine,PMM)和月經相關性偏頭痛(menstrually related migraine,MRM)，但與之前的診斷標準不同的是，MM不再只包括無先兆的偏頭痛發作，有先兆的偏頭痛也可能是MM[3]。

1 流行病學及影響

目前對于MM的流行病學數據的研究差異較大，且MM各亞型間患病率存在差異。研究表明，MM的患病率在4%～70%，在40歲左右達到高峰且隨著更年期的到來，患病率呈下降趨勢[4-5]。最新顯示在女性人群和女性偏頭痛患者中，MM的患病率分別為4%～8%、20%～25%[6-7]；挪威的一項研究表明，在婦女中，MM偏頭痛的患病率為7.6%，無先兆的MM患病率為6.1%，有先兆的MM患病率僅為0.6%，可能有先兆和無先兆的MM分別為0.3%、0.6%；在女性偏頭痛患者中，MM患病率為22%，其中無先兆的MM患病率為17.6%，有先兆的MM患病率為1.7%，可能有先兆和無先兆的MM分別為1.0%、1.6%[8]。美國偏頭痛流行和預防研究表明在女性偏頭痛患者中，PMM患病率為5.5%，而MRM患病率高達53.8%[9]。

近期的一項研究顯示，MM在青少年中也普遍存在，低齡化趨勢引起了人們的注意。西班牙的一項針對女大學生的研究顯示，45.15%的受訪者患有MM[10]，尼日利亞在校園內展開的研究表明，MRM的患病率為6.6%，且與月經周期相關的頭痛對青少年的社交生活造成了不利的影響[11]。

與非月經性偏頭痛(non-menstrual migraine，NMM)比較，MM患者的疼痛持續時間更長，程度更劇烈，伴隨癥狀更多，生活負擔更重，對藥物療效應答更差[4,12-14]，嚴重影響患者的生活質量。有研究對PMM、MRM、NMM這三組人群進行頭痛影響測定和偏頭痛殘疾程度評估，顯示PMM患者和MRM患者的頭痛對生活的影響和所致的殘疾均明顯高于NMM患者，其中PMM患者更易受到頭痛的影響，MRM患者總體負擔更重[9]。

2 發病機制

目前MM的發病機制尚未完全清楚，關于雌激素水平波動的研究比較集中，但其并不是MM發病的唯一機制，深入研究MM的發病機制可能有助于新型藥物的研發，并為患者提供科學的治療及預防策略。

2.1雌激素機制 大多數學者認為MM的發作與雌激素密切相關，但關于雌激素如何導致偏頭痛發作尚未完全明確，目前有以下三種學說：①通過影響5-羥色胺的合成,再吸收和降解，使5-羥色胺增加導致血管擴張而誘發偏頭痛發作[15]，而最新證據表明高濃度的5-羥色胺可能增加偏頭痛的易感性，這與之前的研究結果有所差異，因此，進一步研究偏頭痛患者的5-羥色胺受體亞型有助于進一步明確其機制及新型藥物研發[16]。②雌激素水平的波動可能通過調節降鈣素基因相關肽的濃度而誘發偏頭痛，但雌激素對外周和中樞神經系統中降鈣素基因相關肽受體密度的調節方式存在差異并且相當復雜，需要進一步的研究來確定雌激素的確切作用[17]。③通過影響皮層擴散性抑制的易感性，從而導致偏頭痛的發作[18]，在有先兆的偏頭痛中，皮層擴散性抑制誘導的三叉神經血管激活可能是偏頭痛的原因。在切除卵巢的大鼠模型中，經雌二醇治療后大鼠的皮層擴散性抑制頻率增加，這提示雌激素水平升高會增加皮層擴散性抑制的易感性[19]。

2.2前列腺素機制 前列腺素是一種血管舒縮劑，在MM中發揮著重要作用[18,20]，有學者認為與月經來潮相關的前列腺素的釋放是MM的獨立誘因[6]。在MM發作期間，血漿和唾液中的前列腺素E2水平顯著升高，導致神經肽如P物質、神經激肽、降鈣素基因相關肽等物質釋放[18]，引起神經源性炎癥而誘發頭痛。前列腺素的生成受雌激素的調節，在月經周期的不同階段，隨著雌激素的波動，前列腺素E2和前列腺素F2α呈現此消彼長的交替變化使腦血管處于過度擴張和痙攣的周期性變化，導致頭痛發作[21]。此外，有學者認為前列腺素的釋放可能會導致三叉神經傷害性感受器的敏化，從而增加偏頭痛的易感性[13]。前列腺素導致偏頭痛發作的機制非常復雜，不是通過單一的機制誘發偏頭痛，而是多種途徑的累積效應。

2.3遺傳機制 并非所有女性都會因激素水平波動而出現偏頭痛，這提示MM可能與某些易感基因有潛在的關聯。有學者提出神經纖毛蛋白1基因與MM的發病密切相關，因為其編碼的跨膜蛋白參與神經血管及月經的相關調結機制，因此，認為神經纖毛蛋白1基因可能在MM的病理生理和病因機制中起作用[18]；有研究調查了34個單核苷酸多態性的基因型與MM的潛在關聯，顯示神經纖毛蛋白1基因可能在MM的病因中發揮重要作用，但仍需要更高質量的研究證實[22]。

3 治療及預防

由于MM的嚴重性及難治性，尋找適當的治療及預防策略對于減輕患者的癥狀、提高其生活質量及改善心理健康狀況有重要作用。MM的臨床治療策略包括非藥物療法、急性期藥物治療及預防性治療。

3.1非藥物療法 提高對MM早期識別及診斷的能力，早期接受正規的治療，避免頭痛不斷進展或導致藥物過度使用性頭痛，還可以通過建立頭痛日記，摸索頭痛規律，尋找并盡量避免接觸頭痛誘因，改善不良生活方式(如健康飲食、戒煙戒酒、適當鍛煉、保持高質量的睡眠及科學的壓力及情緒管理方式)等是不可忽略的防治策略。

3.2急性治療 MM的急性期治療方案與NMM基本相同，治療目的是迅速有效的控制頭痛的發作及相關癥狀，可供選擇的藥物主要包括非甾體抗炎藥和曲普坦類藥物，近期研究也顯示一些非藥物療法可有效控制癥狀。

3.2.1非甾體抗炎藥 研究表明阿司匹林、萘普生、布洛芬、雙氯芬酸、撲熱息痛等非甾體抗炎藥對偏頭痛的急性發作有一定的療效，在使用曲普坦類藥物之前，使用非甾體抗炎藥是合理的急性治療方法[23]。

3.2.2曲普坦類藥物 MM發作的急性期治療可以與其他類型的偏頭痛患者一樣選擇非甾體抗炎藥及麥角衍生物等，但由于MM對治療藥物的應答較差，當這些藥物不能有效緩解急性期癥狀時，曲普坦類藥物是較好的選擇，目前市面上有7種曲普坦類藥物(舒馬曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、夫羅曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦和那拉曲坦)均可用于治療MM，具體選擇哪種曲普坦類藥物可根據藥物的起效時間、給藥途徑、對藥物的敏感性及個人喜好等因素決定[13]。

有學者總結了近年來對于MM的治療藥物，并指出與麥角胺衍生物和非甾體抗炎藥相比，曲普坦類藥物具有良好的療效，對于沒有禁忌證的患者，曲普坦類藥物可作為治療MM的一線用藥[24]。

許多研究已經證實不同劑量和劑型的舒馬曲坦均可不同程度的緩解MM發作[24]，Nett等[25]在一項隨機雙盲試驗中顯示在輕度疼痛的階段使用舒馬曲坦100 mg、50 mg及安慰劑的患者2 h頭痛緩解率分別為61%、52%、29%，證明舒馬曲坦對MM的急性期療效良好。多項研究已經證實佐米曲坦可用于治療MM急性發作，佐米曲坦對于不同程度的MRM患者均有一定療效，且具有良好的安全性，有研究顯示佐米曲坦對NMM的緩解率可能高于MRM，也可能低于MRM，或者兩者沒有差別，但相對于安慰劑，佐米曲坦確實能夠有效治療MM的急性發作[24]。利扎曲坦同樣可以用于MM急性發作期，研究證明利扎曲坦10 mg可有效緩解MM發作，且其對PMM和MRM均有一定療效[24]，此外利扎曲坦的24 h最大劑量為30 mg，是最佳劑量的3倍，與其他的曲普坦類藥物相比，藥物加量的空間大，體現了劑量上的優勢。研究顯示，在MM的急性治療藥物中，利扎曲坦具有最佳的整體療效證據[26]。阿莫曲坦的療效與其他曲普坦類藥物相似，且耐受性高，可以作為MM的首選的藥物，特別是在輕度疼痛的時候服用[24]，有學者總結了近20年的經驗，認為阿莫曲坦對MM患者是一種有效且耐受性良好的治療方法[27]。夫羅曲坦的療效與其他曲普坦類藥物不相上下，但其半衰期長達26 h，在體內的作用時間長，所以其優勢在于在給藥后24 h和48 h內頭痛復發率顯著降低[24,28]。依立曲坦40 mg及80 mg對MM急性發作均有一定療效[24]，目前對于那拉曲坦治療MM的急性發作證據不足[24]。

曲普坦類藥物對于MM的急性期療效良好[29-30]，但值得注意的是如果在偏頭痛患者中廣泛使用曲普坦類藥物可能會導致曲普坦類藥物濫用，這不僅會加速偏頭痛發作的自然進程，并誘發藥物過度使用性頭痛等高風險并發癥[31]。臨床醫生須準確評估患者病情，排除相關禁忌，科學使用曲普坦類藥物。

聯合治療：在單用曲普坦類藥物仍不能有效緩解頭痛時，可以考慮聯合非甾體抗炎藥治療。有學者總結了近期的相關研究，提出聯合應用夫羅曲坦和右旋酮洛芬是偏頭痛急性期較好的選擇，兩種藥物的藥代動力學的差異可能使這兩種藥物聯合治療偏頭痛特別有效，右旋酮洛芬可早期止痛，而夫羅曲坦較長的半衰期可降低48 h內復發的風險。曲普坦和非甾體類抗炎藥聯合使用可潛在地降低藥物過度使用性頭痛和相關不良反應[32]。

非藥物治療：遠程電子神經調節設備是一種非侵入式的穿戴設備，在偏頭痛癥狀發作時戴在上臂，通過激活內源性鎮痛途徑而達到治療作用，一項針對91例美國MM患者的回顧性研究評估了這種設備在MM急性期的治療效果，結果顯示其中74.7%的患者認為此治療至少是中度有效的，并且耐受性良好，因此，這可能為MM的急性治療提供一種安全的非藥物療法[33]。

3.3預防性治療

3.3.1短期預防 短期預防要求可以通過規律的月經周期或者其他的先兆特征預估頭痛發作的時間，當急性治療無效的時候，可以聯合短期預防治療來達到減少頭痛發作的目的，鼓勵患者建立頭痛日記記錄頭痛發作與月經周期的規律，這對于采取短期預防策略至關重要。短期預防策略主要有曲普坦類藥物、非甾體抗炎藥、激素類藥物、其他藥物以及非藥物預防措施。

3.3.1.1曲普坦類藥物 目前有研究證明夫羅曲坦2.5 mg 2次/d、舒馬曲坦25 mg 3次/d、那拉曲坦1 mg 2次/d，佐米曲坦2.5 mg 2次/d和2.5 mg 3次/d對MRM的短期預防均有一定效果，給藥時間為預計發作前2～3 d，持續用藥5～6 d，其中佐米曲坦2.5 mg 2次/d療效更佳，依立曲坦20 mg 2次/d在MM的短期預防中可能起一定作用，但是目前的證據尚不充分，可能需要進一步研究[24]。二氫麥角胺是麥角胺衍生物，研究顯示二氫麥角胺2.5 mg，12 h一次，用于MM的短期預防時可有效減少偏頭痛持續時間，并降低頭痛嚴重程度，其治療時間窗仍為月經前2 d開始，持續治療5 d[24]。

3.3.1.2非曲普坦類藥物 對于MM的短期預防，還可以選擇非甾體抗炎藥或者鎂劑。Sances等[34]在一項研究中證明了奈普生可降低頭痛強度，減少持續時間及頭痛時間，此外甲芬那酸、萘丁美酮等非甾體抗炎藥對于MM的短期預防均有一定作用[13]，鎂劑對于MM的短期預防也有一定作用，這為有禁忌證而不能使用曲普坦類藥物和非甾體抗炎藥的患者提供了另一種選擇[13,24]。

3.3.1.3激素類藥物 補充雌激素可能會降低偏頭痛發作的風險，但是在停止治療后，偏頭痛的發病率增加[24]。

3.3.1.4非藥物預防 對于不愿意行藥物治療的患者，相關醫療器械是一種可行的選擇。無創迷走神經刺激是一種安全有效的MM短期預防策略[13]。

3.3.2長期預防 對于月經周期不規律的患者，如果頭痛發作頻繁，且急性期治療無效的患者，只能采取長期預防策略，但長期服用藥物會不可避免的帶來相關不良反應。

3.3.2.1激素療法 復方激素類避孕藥，持續使用雌激素可以盡量減少雌激素的波動，避免誘發MM，長期不間斷接受復方激素類避孕藥治療的受試者頭痛癥狀得到改善[24]，但有研究表明，有先兆的偏頭痛患者服用復方激素類避孕藥的缺血性中風的風險增加了6倍，所以不推薦將復方激素類避孕藥用于有先兆的偏頭痛患者，且在使用復方激素類避孕藥之前應綜合評估患者的情況，制定個體化的預防策略[6,13]。此外，促性腺激素釋放激素類似物可有效治療難治性MM發作，在某些患者中，單獨使用促性腺激素釋放激素類似物或者聯合雌、孕激素治療是可以獲益的[13]。

3.3.2.2非激素療法 激素策略對于MM有一定療效，但其存在潛在的卒中風險，且證據有限，所以對于長期預防的非激素策略的研究必不可少，一項隨機雙盲試驗證明了埃倫單抗的有效性和安全性[14]。此外，β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗癲癇藥、抗驚厥藥、三環類抗抑郁藥、核黃素等藥物對于MM的長期預防也有一定效果。

綜上所述，偏頭痛患者首要的治療措施是避免誘因及改善生活方式，由于MM的嚴重性及難治性，應該在發作初期積極治療，防止持續性疼痛及異常疼痛的發生[24]。對于MM急性發作期，利扎曲坦具有最佳的整體療效證據；對于MM的短期預防性治療,夫羅曲坦半衰期長，可有效減少復發，具有最佳證據[13]；聯合應用曲普坦類藥物和非甾體抗炎藥的療效優于單獨用藥，并可以降低藥物過度使用性頭痛的風險，可能會成為最適合偏頭痛急性發作期的治療方法[32]；對于MM的長期預防，目前研究較少，研究質量較低，需要進一步深入研究。

4 總結與展望

MM給女性帶來沉重的生理心理負擔，目前國內外對與MM的研究較少，其發病機制尚未完全清楚，臨床治療療效欠佳，所以進一步研究MM的發病機制及治療預防策略，對患者制定個體化的治療措施及新型藥物的研究具有重要的臨床意義。