95例發熱伴血小板減少綜合征患者死亡危險因素分析

音 銘 趙宗豪 楊 云

發熱伴血小板減少綜合征（SFTS）是一種新發的傳染性疾病，以發熱伴白細胞、血小板減少、多臟器功能損害為主要表現，少數病例病情危重，出現意識障礙、皮膚瘀斑、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內凝血（DIC）等多臟器功能衰竭死亡[1]。為提高對SFTS的認識，本文回顧性分析了確診的95例SFTS住院患者的流行病學特征、臨床特點、實驗室指標，報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月-2019年12月中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）收治的95例確診SFTS患者臨床資料。包括：一般資料（性別、年齡、蜱蟲叮咬史、最高體溫、基礎疾病史、發病至入院時間），癥狀體征（納差、腹痛、腹瀉、肌肉酸痛、淋巴結腫大、出血、中樞神經癥狀），實驗室指標（血常規、肝功能、腎功能、凝血功能、C反應蛋白、降鈣素原、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶）。

1.2 納入標準 參照《發熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）》，所有病例均符合以下確診標準之一：病例標本新型布尼亞病毒核酸檢測陽性；病例標本檢測新型布尼亞病毒IgG抗體陽轉或恢復期滴度較急性期4倍以上增高者；病例標本分離到新型布尼亞病毒[2]。SFTS可分為輕型、普通型、重型和危重型[3]，將輕型與普通型納入輕癥組，重型和危重型納入重癥組。①輕型：多見于兒童和青壯年，體溫37.2 ℃～38 ℃，輕度乏力、周身不適及消化道癥狀，白細胞計數降低，血小板計數為（80～130）×109/L（恢復期明顯升高），AST、ALT、乳酸 脫氫酶、CK≤2×正常值上限（ULN），病情呈自限性，多在1周內恢復，易被忽視、漏診及誤診。②普通型：多見于中老年，體溫38 ℃～39 ℃，全身不適及肌肉酸痛明顯，可有明顯納差、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，無神經系統癥狀及腔道出血，血小板計數多為（50～80）×109/L，AST、ALT、乳 酸 脫 氫 酶、CK為（2～5）×ULN。病程10～14 d，預后良好。③重型：多見于老年患者、有基礎疾病或病后未及時就診患者，體溫39 ℃～40 ℃，極度乏力、食欲不振，表情淡漠，精神萎靡，皮膚瘀斑，可出現下頜、四肢等部位不自主運動伴肌張力增高及嗜睡、神志恍惚或昏睡等神經系統癥狀，血小板計數為（30～50）×109/L，AST、ALT、乳酸脫氫酶、CK＞5×ULN，可合并肺部感染，消化道、肺、子宮等腔道出血等并發癥，病程常在2周以上，多數經積極治療能恢復，少數進展為危重型。④危重型：在重型的基礎上出現以下情況之一者：昏迷、譫妄或反復抽搐等明顯神經系統癥狀；合并呼吸衰竭、心力衰竭、腎衰竭、彌散性血管內凝血等；合并腦出血或消化道、肺、子宮等部位大出血；繼發嚴重感染；病情進展迅速，血小板快速降低，＜30×109/L，AST、ALT、乳酸脫氫酶、CK＞10×ULN。

1.3 研究方法 根據指南及分型標準，將95例患者分為輕癥組（36例）和重癥組（59例）；重癥組患者根據最終結局分為存活組和死亡組，對這不同分組患者的一般資料、臨床癥狀、實驗室檢查情況進行回顧性分析，總結臨床特點，分析并評價可能影響預后的相關因素。

1.4 統計學方法 用SPSS 19.0統計軟件分析數據。正態分布的計量資料，組間比較采用t檢驗；非正態分布資料采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。二分類Logistic回歸分析判斷與死亡相關的危險因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線評價影響患者死亡的相關因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 流行病學特征 ①地區分布：安徽省內94例，江蘇1例。安徽省內主要分布于合肥郊區（合肥市7例、廬江縣6例、肥東縣5例、巢湖市4例、長豐縣3例、肥西縣3例）、安慶地區（包括安慶市7例、桐城市6例、太湖縣3例、潛山縣3例、岳西縣2例、宿松縣2例、樅陽縣1例）、六安地區（金寨縣11例、六安市7例、霍山縣3例、舒城縣2例、霍邱縣1例）及其他市縣級城市，患者多為農民或茶農。②時間分布：所有患者發病時間分布于4-11月，不同月份對應的病例數分別為8例、32例、21例、15例、6例、3例、7例、3例，其中5月份患病病例最高，其次為6月份。③接觸史：95例患者中具有明確蜱蟲咬傷史26例。

2.2 輕癥組與重癥組患者資料對比

2.2.1 一般資料 95例患者中男性43例，女性52例。發病人群主要集中在60～69歲。重癥組患者平均年齡（65.22±7.94）歲，高于輕癥組（54.19±11.70）歲，兩組患者性別、年齡分布差異無統計學意義。

2.2.2 輕癥組和重癥組患者臨床資料比較 輕癥組和重癥組患者性別、最高體溫、消化道癥狀、肌肉酸痛、淋巴結腫大均無差異，但重癥組患者年齡、發病至入院時間、基礎病史、中樞神經系統癥狀及出血與輕癥組差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 輕癥組和重癥組患者臨床資料的比較

2.2.3 輕癥組和重癥組患者實驗室參數資料比較 重癥組和輕癥組患者在外周血白細胞（WBC）、丙氨酸轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、Na+、肌酸激酶（CK）等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。重癥組患者外周血中PLT低于生存組，而AST、ALB、BUN、LDH、CK-MB、PT、APTT、PCT、CRP均高于輕癥組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 重癥組死亡與存活患者比較

2.3.1 存活組和死亡組患者臨床特征比較 重癥患者中存活46例，死亡13例（13.7%）。59例重癥患者分為存活組和死亡組，死亡組患者年齡偏高，神經系統癥狀和出血出現概率比存活組高，AST、BUN、LDH、APTT等實驗室指標差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 輕癥組和重癥組患者實驗室參數資料比較

表3 存活組和死亡組患者臨床特征比較

2.3.2 實驗室參數動態變化情況分析 重癥SFTS患者中AST最高值（中位數）、LDH最高值（中位數）、APTT最高值（中位數）、PT最高值（中位數）出現的時間為入院后的第3天，BUN最高值（中位數）出現在入院后的第1天。見圖1。

圖1 入院后第1～13天AST、BUN、LDH、APTT、PT等實驗室參數動態變化圖

2.3.3 二分類logistic回歸分析 以重癥SFTS患者生存狀態作為因變量，將以上一般資料、臨床資料、實驗室檢查指標在單因素分析中P＜0.05的變量作為自變量，進行二分類Logistic回歸分析，結果顯示年齡、出現神經系統癥狀、出血表現以及LDH等指標明顯增高的患者死亡風險高。見表4。

表4 Logistic回歸分析

2.3.4 ROC曲線評價SFTS患者死亡相關因素 將以上二分類Logistic回歸分析中可導致死亡風險增高的相關變量納入ROC曲線分析，其中LDH（AUC=0.811，P=0.002）、神經系統癥狀（AUC=0.820，P＜0.001）對死亡風險有較好的預測價值。見表5。

表5 ROC曲線分析評價SFTS患者死亡相關因素

3 討 論

新型布尼亞病毒引起的發熱伴血小板減少綜合征是近年來流行的一種新發傳染病，患者多來源于丘陵地帶，尤其產茶地區，多見于茶農。我院住院患者多來自于合肥郊區、安慶及六安地區，發病高峰期位于采茶季節的5-7月，與報道一致[3]，但也發現一些非產茶區農民發病，大多有草地或樹林行走工作病史。發病人群多為中老年，主要集中于60～69歲，可能與農村留守人員年齡層次有關。雖然蜱被認為是SFTSV的主要傳播媒介，但直接接觸患者血液、體液也可感染SFTSV[4]，本研究也表明27.4%患者在發病前2周內有蜱蟲叮咬病史。

研究發現年齡大于60歲患者，有更高的病死率，可能與老人免疫力相對低下有關，重癥組死亡人群中樞神經系統癥狀和出血表現出現概率更高。SFTS往往伴有生化指標、凝血功能異常，提示SFTSV感染可以累及多系統，本研究也發現該病往往導致多系統受累，且重癥患者外周血PLT指標較生存組更低，而肝功能（ALB、AST）、腎功能（BUN）、凝血功能（APTT、PT）、心功能（CK-MB）以及LDH指標則高于輕癥組。重癥患者中存活46例，死亡13例，死亡占總人數13.7%。其中死亡組年齡偏高，神經系統癥狀和出血出現幾率以及AST、BUN、LDH、APTT等實驗室指標比存活組高。我們通過Logistic回歸分析得出中樞神經系統癥狀、出血、LDH與SFTS死亡相關。進一步通過ROC曲線分析表明LDH升高、出現中樞神經系統癥狀對SFTS預后有很好的預測價值。LDH同時存在于人體多個器官中，肺、心、肝、腎和腦組織等出現病變時都會增高，但缺乏特異性。而SFTSV具有泛嗜性，并發多臟器損傷在臨床很常見，其機制可能與病毒毒素直接損傷和宿主介導的免疫損傷有關[5]。本研究重癥患者中生存組出現神經系統癥狀人數為13例，占比為28.3%，多表現為言語不清、反應遲鈍、嗜睡或躁動不安等；死亡組中有12例出現神經癥狀，占比為92.3%，主要表現為昏迷、癲癇發作。來自韓國的研究中，死亡病例的中樞神經系統癥狀出現更頻繁，認為神經系統癥狀可以預示死亡結局[6]，與我們的發現相似。SFTSV感染患者中樞神經系統表現的病理生理機制尚不清楚，目前存在兩種假說：SFTSV直接侵入中樞神經系統；細胞因子或肝、腎代謝功能障礙與SFTS腦病有關[7]。

總之，目前仍無針對新型布尼亞病毒的特效抗病毒藥物，治療仍以對癥處理為主，注意動態觀察血常規、生化、凝血功能等指標，尤其重視影響患者預后的中樞神經系統癥狀以及LDH的變化，以期早期發現重癥患者，最大程度防治并發癥，從而提高患者生存率。