新分類大細胞肺癌1例并文獻復習

王 錦 齊保龍

大細胞肺癌臨床較為少見，診斷標準也在不斷的變化，治療方法局限，預后差，患者生存期短，下面就一例確診大細胞肺癌病例做匯報及文獻復習。

1 病例資料

患者，男性，64歲，安徽合肥人，于2018年8月份開始無明顯誘因下出現刺激性干咳伴低熱、乏力，未予以重視，咳嗽無明顯咳痰，無咯血，低熱（37 ℃～38 ℃）無明顯畏寒寒顫，無肌肉酸痛，全身乏力明顯，未予以重視。近期胃納逐漸減少，體重下降約2 kg左右，故于2018年10月31日就診我院呼吸內科門診，查全胸片提示右肺門增大，可見團片狀密度增高影。診斷考慮“右肺門占位：肺癌”收治入科。該患者有長期大量吸煙史（900支/年），直系親屬有肺癌患者。

患者入科后血常規提示：WBC 10.23×109/L、N% 73.50%、Hb 126/L、PLT 412×109/L。肝腎功能、電解質、血糖均未見明顯異常；超敏C反應蛋白22.50 mg/L；D-二聚體1.58 mg/L；血沉55 mm/L；CEA正常范圍；神經元烯醇化酶增高至20.48 ng/mL，非小細胞肺癌抗原增高至4.40 ng/mL。胸部增強CT掃描提示：右肺上葉近肺門占位，考慮中央型肺癌伴周圍阻塞性炎癥。綜合考慮診斷為右上肺癌伴阻塞性肺炎。予以抗感染、止咳化痰等對癥治療。于2018年11月2日行纖維支氣管鏡檢查，鏡下可見右肺上葉支氣管開口處新生物生長堵塞管腔，活檢病理學檢查提示慢性黏膜炎，IHC：CD45（+）、CD56（-）、TTF-1（上皮+）、Syn（-）、CgA（-），刷檢涂片細胞學檢查未見癌細胞，刷檢涂片抗酸染色陰性。

患者為肺癌高危人群、血清學肺癌相關指標增高且胸部增強CT均支持肺癌診斷，故于2018年11月9日再次行纖維支氣管鏡檢查，活檢病理學檢查提示：非小細胞肺癌，鱗癌可能。至此非小細胞肺癌診斷明確。完善肺功能、骨ECT、肝膽胰脾彩超、雙側腎上腺彩超、腹腔及腹膜后彩超等檢查，未發現遠處轉移病灶，結合患者胸部增強CT診斷考慮為右上肺非小細胞癌T3N2M0-ⅢA期，PS評分1分。請我院心胸外科會診，建議行手術治療，在患者及其家屬知情同意下、排除手術禁忌癥后，于2019年11月19日在全麻下行右肺上葉切除術，術后病理提示為右肺上葉大細胞肺癌，腫塊大小6.5 cm×5.5 cm×4.5 cm，侵及支氣管，肺門切緣見癌；肺門檢及淋巴結另送（中間）、（隆突下）淋巴結見癌轉移，分別為（1/1，1/3，1/4）。免疫組化提示：CK7（-），TTF-1（-），CK5/6（灶+），P63（灶+），EGFR（+），Ki-67（+80%），CK（+），CD56（-），Syn（-），CgA（-），見圖1（注：大細胞癌是一種未分化的非小細胞癌，無鱗癌、腺癌、神經內分泌癌分化及結構特點，惡性程度高）。手術順利，術后恢復良好，術后診斷為：右上肺大細胞癌（pT3N2M0-IIIA期），PS評分2分。

患者術后分別于2019年1月9日、2019年2月20日行GP方案（吉西他濱+洛鉑）化療兩次；2019年2月20日胸部增強CT提示縱隔淋巴結轉移行放射治療（DT54Gy/27F）；2019年5月24日及2019年7月16日再次行GP方案（吉西他濱+洛鉑）化療兩次；2019年7月18日頭顱增強MRI提示：發現左側顳葉一個約10 mm結節狀長短T1、T2信號，FLAIR呈高低信號，DWI呈低信號，邊緣少許稍高信號，增高后病灶內似見少許斑片條狀強化，病灶周圍見斑片狀長T1長T2水腫信號，考慮為肺癌腦轉移，遂行全腦放射治療。目前患者一般情況尚可，PS評分1分。考慮患者術后化療期間出現縱隔淋巴結及腦轉移，擬更換化療方案。大細胞肺癌為非小細胞肺癌的一個特殊的病理類型，考慮患者術后病理提示EGFR陽性，必要時可考慮再次行基因檢測，若為野生型后續可予以靶向藥物治療。

目前患者一般情況尚可，PS評分1分，復查胸部CT提示肺癌術后改變，未見肺內轉移病灶；縱隔淋巴結轉移及腦轉移放療后，繼續隨訪中。

圖1 術后病理標本免疫組化

2 討 論

大細胞肺癌（LCLC）是非小細胞肺癌的一種特殊病理類型，發病率低，分化差，惡性程度高，患者中位生存期約10.5個月[1]。陳程等[2]對111例大細胞肺癌的回顧性研究提示LCLC占同期肺癌比率只有0.89%。有報道LCLC的發生與吸煙有相關性，男性居多。患者多有刺激性咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、活動耐力下降等肺癌臨床表現。LCLC好發于上葉，多為周圍型肺癌，可見分葉，少有液化壞死空洞形成，因其有向腺癌、鱗癌、神經內分癌分化的特點，臨床上極易被誤診，也是導致確診率低的重要原因。

大細胞神經內分泌腫瘤、復合性大細胞神經內分泌癌歸入神經內分泌腫瘤中；將淋巴上皮瘤樣癌歸類為未分類癌；將基底細胞癌歸類至鱗癌中；透明細胞型和大細胞癌橫紋肌變異型這兩種亞型被視為是一種細胞學特征，取消大細胞癌亞型的診斷；僅保留經典型大細胞癌的診斷。新分類標準中指出，LCLC需術后病理方可診斷，取消術前小標本病理的LCLC診斷。因其缺乏腺癌、鱗癌及神經內分泌癌的分化結構特點，需結合免疫組化、PAS染色來鑒別診斷[3～4]。因各地區衛生技術發展水平高低有別，診斷LCLC有以下三種類型：裸免疫表型LCLC，癌細胞細胞角蛋白CK表達陽性，甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、天門冬氨酸蛋白酶-A（Napsin-A）、P63、P40、CK5/6表達均陰性及PAS染色陰性；免疫表型不明確型LCLC，癌細胞CK（+），TTF-1（-），P63、P40、CK5/6任 一標記有局灶表達陽性 （陽性范圍1%～10%）、消化過碘酸雪夫（D-PAS）染色陰性；無法使用免疫組化（IHC）和D-PAS染色檢查的LCLC。

目前大細胞肺癌的治療首選手術，術后輔助化學治療、放射治療，化療方案一般依照腺癌化療方案。因大細胞肺癌發病率低、臨床研究少，目前還沒有發現其特有的基因突變類型，侯立坤等[5]依據新分類標準對303例大細胞肺癌術后標本回顧性分析，只有110例符合新標準LCLC的診斷，其中發現有9例EGFR基因敏感突變，10例KRAS基因耐藥突變，1例ALK基因融合，BRAF、ROS1都為野生型。可見基因突變發生率較低。文獻報道其預后與性別年齡及腫瘤部位無相關性，與腫瘤淋巴結轉移及TNM分期有相關性[6]，早期發現及時手術中位生存期明顯延長。隨著科學技術進展，希望未來的研究者們可以從分子層面、基因層面提出針對大細胞肺癌的有效的治療方案。

3 結 語

本例大細胞肺癌患者術前行第二次纖維支氣管鏡檢查活檢病理提示非小細胞肺癌，符合大細胞肺癌需要術后大標本病理診斷的要求。患者術后第3個月出現縱隔淋巴結轉移、第8個月出現遠處轉移（腦轉移），考慮大細胞肺癌為未分化的非小細胞肺癌，惡性程度極高，且該患者依從性欠佳，未規律來醫院接受靜脈化療，這些可能是導致后期的縱隔淋巴結及頭顱轉移的主要原因；患者術后病理標本EGFR陽性，目前一線化療出現轉移，必要時可考慮嘗試接受靶向藥物治療，延長生存期及提高生活質量。