注冊于中國臨床試驗注冊中心的兒科藥物臨床試驗項目特征分析

張冠東 楊鈺 趙瑞玲

摘 要 目的：為規范我國兒科藥物臨床試驗項目開展、促進兒科人群用藥的開發與應用提供參考。方法：檢索中國臨床試驗注冊中心（Chi CTR）數據庫，收集所有研究對象年齡<18周歲的藥物臨床試驗項目，檢索時限從建庫起至2019年10月1日，對其項目名稱、研究所涉疾病/系統、研究所處階段、注冊時間、注冊狀態、研究負責單位地域分布、經費來源、研究類型、是否設置數據管理委員會、征募研究對象情況、倫理委員會批準情況、是否采用盲法、是否采集人體標本及人體標本去向等信息進行統計分析。結果：共收集到兒科藥物臨床試驗231項，共涉及21個類別的系統/疾病，包括腫瘤及瘤樣病變、眼科疾病、變態反應性疾病等;研究所處階段以上市后藥物臨床試驗的項目有85項（占36.80%），Ⅰ～Ⅳ期藥物臨床試驗共有77項（占33.33%）;注冊項目數量逐年增加，有179項（77.49%）為預注冊，52項（22.51%）為補注冊;注冊項目較多的前5位地區分別為北京、上海、廣東、重慶、浙江，其項目數共占納入項目總數的66.23%（153/231）;經費來源主要為自籌（57.85%）、醫院資助（20.18%）、地方財政資金（10.31%）;研究類型主要為干預性研究和觀察性研究，共占88.31%;有145項（占62.77%）研究暫未確定是否設置數據管理委員會;有201項（占87.01%）研究通過了相關機構的倫理委員會審查;有168項（占72.73%）研究未明確是否采用盲法;有133項（占57.58%）研究采集了人體標本，采集的人體標本去向主要為使用后銷毀。結論：注冊于Chi CTR的兒科藥物臨床試驗注冊數量呈逐年遞增趨勢，但存在地域不均衡性;我國研究者的藥物臨床試驗注冊觀念正逐步建立，且已意識到數據管理對研究質量的重要性，對采集的試驗標本的管理也較為規范。建議相關部門加大對臨床試驗注冊的宣傳，完善臨床試驗注冊管理制度;相關研究者應提高臨床試驗注冊意識，規范進行注冊申報和試驗項目管理。

關鍵詞 中國臨床試驗注冊中心;兒科人群;藥物臨床試驗;特征

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for standardizing pediatric clinical trials and promoting the development and application of pediatric medication in China. METHODS： Chinese Clinical Trial Registry （Chi CTR） database were searched to collect all clinical trials related to pediatric population under 18 years old from the inception to Oct. 1st，2019. Those clinical trials were analyzed statistically in respect of name of registered project， involved disease/system， research stage， registration time， registration status， regional distribution of research institutions， source of funds， research type， whether data management committee was set up，situation of recruited research objects， ethics committee approval status， whether blind method was adopted， whether to collect human specimens and whereabouts of human specimens. RESULTS： A total of 231 pediatric drug clinical trials were included. The clinical trials involved 21 kinds of diseases/systems， mainly were tumors and tumor-like lesions， ophthalmic diseases and allergic disease. The research stage has the most items （85 trials，36.80%） in post-marketing drug clinical trials; there were 77 items of phase Ⅰ-Ⅳ clinical trials （33.33%）. The number of pediatric drug clinical trials was increased year by year， and among which 179 trials were pre-registered （77.49%）， 52 trials were supplementary registration （22.51%）. Beijing， Shanghai， Guangdong， Chongqing and Zhejiang were the major regions where pediatric drug clinical trials were carried out，and the clinical trial projects of which accounted for 66.23% （153/231） of the total number of included projects. The funding sources were mainly self-financing （57.85%）， hospital finance（20.18%）， and local government finance （10.31%）. The main type of research was intervention study and observational study， accounting for 88.31% in total. Totally 145 trials （62.77%） had not yet determined whether to set up a data management committee; 201 trials （87.01%） had passed the review of the ethics committee of the relevant institution; 168 trials （72.73%） did not clarify whether the blind method was used; 133 trials （57.58%） had collected human specimens， and the collected human specimens were mainly destroyed after use. CONCLUSIONS： The number of pediatric drug clinical trials registered in Chi CTR is increasing but there is regional imbalance. Researchers have gradually established the concept of pediatric clinical trial registration， and have realized the importance of data management to research quality， and the management of collected trial specimens is relatively standardized. It is suggested that relevant departments increase the publicity of clinical trial registration and improve the clinical trial registration management system; relevant researchers should increase the awareness of clinical trial registration， standardize registration application and trial project management.

KEYWORDS? ?Chinese Clinical Trials Registry; Pediatric population; Drug clinical trials; Characteristics

“重視用藥安全，保障兒童健康”是我國的一項長期衛生工作目標。但兒童用藥品種、劑型短缺嚴重，世界各國普遍存在兒童超說明書用藥的情況。與成人臨床試驗相比，兒科人群臨床試驗在倫理學、入組操作和評價方法等諸多方面均有明顯的特殊性[1]，難以利用成人臨床試驗數據推導兒科人群用藥的安全性和有效性，因此有必要在兒科人群中開展臨床試驗。

臨床試驗注冊是醫學研究倫理的需要;公開臨床試驗的信息，并將其置于公眾監督之下，是試驗研究者的義務和道德責任。臨床試驗注冊不僅能確保追溯每項臨床試驗的結果，還可實現試驗信息公開透明，提高研究的真實性和科學性，減少發表偏倚和不必要的重復試驗，以保障公眾健康和合理使用衛生資源[2-3]。藥物臨床試驗是臨床試驗中的重要組成部分。目前，我國藥物臨床試驗注冊主要有兩個平臺——中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry，簡稱為“Chi CTR”）和藥物臨床試驗登記與信息公示平臺。其中，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺主要登記以藥品注冊上市為目的的藥物臨床試驗項目，登記的臨床試驗項目范圍較窄;而Chi CTR網站的注冊項目包含所有在人體中和采用取自人體的標本進行的研究，不以藥品注冊上市為目的，且由于該平臺注冊的研究在國際醫學期刊發表時將獲優先發表，鼓勵了不少研究者選擇在Chi CTR注冊，因此在Chi CTR注冊的研究數量更多。為全面了解我國兒科藥物臨床試驗開展情況，筆者收集了Chi CTR目前在冊的兒科藥物臨床試驗的項目信息，分析其研究特征及開展狀況，以期為規范我國兒科藥物臨床試驗項目開展、促進兒科人群用藥的開發與應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2005年7月25日（Chi CTR建庫日）至2019年10月1日在Chi CTR網站注冊的研究對象年齡為18歲以下兒科人群的藥物臨床試驗。

1.2 納入與排除標準

納入標準：研究對象年齡<18歲;研究目的與藥物相關;注冊狀態、研究所處階段、研究類型、是否獲倫理委員會批準、是否簽署知情同意書、征募研究對象情況、是否公開試驗結果等均不限（按Chi CTR網站的標準，注冊狀態分為預注冊和補注冊兩種;研究所處階段分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、上市后試驗、探索性試驗、預試驗、其他等;研究類型分為干預性研究、觀察性研究、病因學/相關因素研究等;征募研究對象情況分為尚未開始、正在進行、暫停或中斷、結束等）。

排除標準：研究對象年齡≥18歲的項目;研究內容與兒科人群無關或與藥物無關的項目等。

1.3 項目篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選項目、提取資料并交叉核對，如遇分歧，通過討論協商解決。逐條查看注冊信息，按上述納入與排除標準篩選項目，并記錄納入項目的基本資料，包括注冊項目的名稱、研究所涉疾病/系統、研究所處階段、注冊時間、注冊狀態、研究負責單位地區分布、經費來源、研究類型、是否設置數據管理委員會、征募研究對象情況、倫理委員會批準情況、是否采用盲法、采集人體標本情況及人體標本去向。

1.4 數據整理及統計學方法

納入研究所涉疾病/系統參考《諸福棠實用兒科學》（第8版）進行分類;采用Excel 2016軟件進行數據錄入和整理;采用SPSS 25.0軟件對資料進行統計分析，計數資料采取頻數及其構成比描述。

2 結果

2.1 項目篩選流程及結果

初始檢索共獲得707項注冊研究，逐條查看注冊內容，按照上述納入與排除標準，最終納入兒科人群相關的臨床試驗683項，進一步篩選獲得兒科藥物臨床試驗項目共計231項。

2.2 納入研究所涉疾病/系統分布

本研究納入的231項兒科藥物臨床試驗共涉及21個類別的系統/疾病，詳見表1（另有23項研究為涉及麻醉方法的非疾病研究，故未在表中列出）。

2.3 臨床試驗所處階段

按Chi CTR網站的臨床試驗所處階段劃分標準，231項兒科藥物臨床試驗注冊時所處的研究階段分布詳見圖1。由圖1可見，上市后藥物臨床試驗項目有85項（占36.80%）;Ⅰ～Ⅳ期藥物臨床試驗共有77項（占33.33%）。

2.4 注冊時間及注冊狀態

2005-2006年，即Chi CTR建庫后最開始2年，未見有兒科人群相關的藥物臨床試驗項目注冊，其后各年度的注冊項目數量逐漸增加，詳見圖2。截至2019年10月1日，231項兒科藥物臨床試驗中，有179項（77.49%）為預注冊，52項（22.51%）為補注冊。

2.5 地域分布

按臨床試驗項目的組長單位（即主要負責實施的單位）所在地區統計231項兒科藥物臨床試驗的地域分布情況，詳見表2。由表2可見，研究注冊數較多的前5位地區分別為北京、上海、廣東、重慶、浙江，且上述5個省市的臨床試驗項目數共占納入臨床試驗項目總數的66.23%（153/231）。進一步分析開展兒科藥物臨床試驗項目數排名前5位的機構，詳見表3。

2.6 經費來源

納入的231項兒科藥物臨床試驗中，有223項（96.54%）注明了經費來源情況，經費來源分別為自籌、醫院資助、地方財政資金、國家財政資金、制藥公司/企業資助和高校資助，詳見表4。

2.7 研究類型

按照Chi CTR網站關于臨床試驗研究類型的劃分標準，臨床研究類型包括干預性研究、觀察性研究、病因學/相關因素研究、基礎科學研究、流行病學研究、預防性研究、治療研究、預后研究等8個類別。231項兒科臨床試驗項目的研究類型分布詳見表5。其中，干預性研究和觀察性研究項目數共占總項目數的88.31%（204/231）。值得一提的是，在139項干預性研究中，有4項為橫斷面研究、2項為隊列研究，經筆者分析可能為注冊人選填錯誤，因為隊列研究及橫斷面研究應屬觀察性研究類型;65項觀察性研究中，有16項為單臂研究，經筆者分析亦可能為選填錯誤，因為單臂研究應屬于干預性研究。故經筆者校正，231項研究中有149項為干預性研究、55項為觀察性研究。

2.8 數據管理委員會設置情況

231項兒科藥物臨床試驗中，有74項（占32.03%）研究設置了數據管理委員會，大部分（145項，占62.77%）的研究暫未確定是否設置數據管理委員會，而另有12項（占5.19%）研究明確說明未設置數據管理委員會。

2.9 征募研究對象情況

231項兒科藥物臨床試驗中，94項（占40.69%）研究正在招募受試對象，78項（占33.77%）研究已經結束招募，59項（占25.54%）研究尚未開始招募。

2.10 倫理委員會批準情況

231項兒科藥物臨床試驗中，有201項（占87.01%）研究通過了相關機構的倫理委員會審查，30項（占12.99%）研究尚未通過倫理委員會的審查。

2.11 設盲情況

231項兒科臨床試驗中，設盲情況共分為3個類別：單盲、雙盲、開放。因“設盲”項為研究注冊的非必填項，有168項研究未明確是否采用盲法。231項兒科藥物臨床試驗詳見表6。

2.12 采集的人體標本類別及標本去向

231項兒科藥物臨床試驗中，有133項（占57.58%）研究采集了人體標本，所采集的人體標本類別主要有血液、尿液、大便、骨髓、唾液等，其中大部分（110項，占82.70%）研究采集的人體標本去向為使用后銷毀，詳見表7、表8。

3 討論

3.1 我國研究者的臨床試驗注冊觀念逐步建立

臨床試驗注冊是實現臨床試驗信息透明、提高臨床研究質量的有效方法，完整、規范地填寫注冊信息對提高研究過程的透明度和研究者間的相互交流具有極大的促進作用[4]。我國臨床試驗注冊雖然啟動較晚，但臨床試驗注冊正在經歷從無注冊觀念到建立注冊觀念，再過渡到規范注冊的過程[5]。由上文分析數據可見，Chi CTR在冊的兒科藥物臨床試驗數量呈現逐年遞增的趨勢，特別在2016-2019年，注冊數目明顯增多。Chi CTR規定，臨床試驗注冊的時限為招募第1個受試者之前完成注冊，本研究發現，在Chi CTR注冊的231項兒科藥物臨床試驗項目中，有179項（77.49%）試驗的注冊狀態為預注冊，反映出我國研究者已意識到及時注冊試驗項目的重要性。然而，實際注冊情況仍不容樂觀：趙宏杰等[6]統計了中國科學引文數據庫（CSCD）收錄的影響因子排名前20位的醫學期刊發表的臨床研究，結果顯示，2016-2017年間發表的隨機對照試驗中，僅有4.8%報告了方案注冊信息。可見，我國兒科藥物臨床研究的注冊數量雖逐年增加，但仍有較多臨床研究未及時進行注冊。

3.2 我國兒科藥物臨床試驗項目所涉疾病/系統情況

近年來，惡性腫瘤患者幼齡化趨勢愈來愈明顯。白血病是最常見的兒童惡性腫瘤，約占全部病例的30.9%，主要為淋巴細胞白血病（占66.7%），其次為中樞神經系統腫瘤和淋巴瘤（占9.6%）[7]。在兒科常見病中，呼吸系統疾病如肺炎，約占兒科住院患者總數的25%～65%;而小兒消化系統疾病尤其是腹瀉，是僅次于呼吸系統疾病的常見病和多發病[8];另外，隨著電子產品的普及，兒科群體的眼部疾病發病率也日趨升高。由上文的統計結果可知，Chi CTR在冊的兒科藥物臨床試驗項目研究的疾病集中在腫瘤及瘤樣病變、眼科疾病、變態反應性疾病、消化系統疾病、呼吸系統疾病等疾病/系統。這些研究的內容與我國臨床實際工作中的兒童常見病、多發病吻合。

3.3 我國兒科藥物臨床試驗項目地域分布情況

我國兒科藥物臨床試驗項目數排前5位的地區分別為北京、上海、廣東、重慶、浙江，多為經濟發達的省市，其項目數共占注冊臨床試驗總數的66.23%（153/231）;且中國醫院競爭力排行榜[6]靠前的醫療機構開展的臨床試驗項目較多（如表3所示）。這提示我國兒科人群藥物臨床試驗注冊存在較大的地域不均衡性，且與經濟發達程度和醫療機構的技術水平密切相關。

3.4 我國兒科藥物臨床試驗項目經費來源情況

由上文的統計結果可知，在Chi CTR注冊的我國兒科藥物臨床試驗經費主要來自自籌、醫院資助和地方財政資金，以上3類經費來源構成比達88.31%。進一步分析發現，這3類經費來源的研究項目多數由臨床醫師作為研究者發起。臨床醫師發起試驗項目的目的多是為了探索和研究更好的治療方案，其研究范圍（例如不同的藥物治療方案比較、上市藥物新用途等）也常常與制藥企業發起的藥物臨床研究有所不同。由此可見，在我國兒科藥物臨床試驗領域中，臨床醫師作為研究者發起的臨床研究已成為重要的組成部分，與制藥企業發起的藥物臨床研究互為補充，可更好地推進兒童用藥研究的深度和廣度，為患兒帶來更多臨床獲益[9]。

3.5 我國兒科藥物臨床試驗項目的數據管理委員會設置情況

數據管理委員會是指由研究發起者設立的獨立的數據管理機構，用于定期對臨床試驗的進展、安全性數據和重要的有效性終點進行評估，并向研究者建議是否繼續、調整或者停止試驗[10]。數據管理委員會主要負責試驗的安全性管理、有效性管理、試驗質量管理、試驗設計調整建議、多區域臨床試驗的區域療效評估等。在臨床試驗中，是否需要設立數據管理委員會，可視研究項目的具體需求而定。例如，對于大多數探索性早期試驗、沒有重大安全性問題的短期研究，可能不需要設立專門的數據管理委員會;而對確證性臨床試驗，特別是大樣本、安全性風險高、包含適應性特征的復雜設計，或者觀察周期較長的臨床試驗，設立數據管理委員會就顯得非常必要[11]。本研究發現，在Chi CTR注冊的兒科藥物臨床試驗中大部分（145項，占62.77%）的試驗項目暫未確定是否設置數據管理委員會，可能與研究者未能正確認識數據管理委員會在研究中所起的重要作用有關，也可能與本研究納入的項目中多數項目處于預注冊狀態、提交注冊時尚未確定是否需要設置數據管理委員會有關。

3.6 我國兒科藥物臨床試驗項目倫理審查情況

倫理委員會的職責是保護受試者合法權益，維護受試者尊嚴，促進生物醫學研究規范開展。對風險較大或者比較特殊的涉及人體的生物醫學研究倫理審查項目，倫理委員會可以根據需要邀請獨立顧問協助，提供咨詢意見。倫理委員會還負責對已開展的臨床試驗項目進行持續的跟蹤審查，確保隨著項目的研究進展，受試者未置于不合理的風險之中[10]。Chi CTR網站要求，在注冊時未獲得倫理委員會批準的項目，應在注冊完成后盡快上傳倫理審查批件，并且只有在倫理審查批準后才可以篩選/納入受試者。本研究納入的231項兒科藥物臨床試驗中，有201項通過了研究中心的倫理委員會審查，但仍有30項未通過倫理委員會的審查。

3.7 臨床試驗采集的人體標本類別及去向

2020年新出版的《藥物臨床試驗質量管理規范》明確規定：禁止實施與倫理委員會同意的試驗方案無關的生物樣本檢測（如基因檢測等）;臨床試驗結束后，剩余標本的繼續保存或者將來可能被使用等情況，應當由受試者簽署知情同意書，并說明保存的時間和數據的保密性問題[10]。血液、骨髓、唾液屬于含有人體基因組、基因等遺傳物質的生物樣本。國家支持合理利用人類遺傳資源開展科學研究、發展生物醫藥產業、提高診療技術，但同時要求在使用過程中維護國家安全和社會公共利益。若研究項目涉及采集、保藏、利用、對外提供我國人類遺傳資源，應當遵守并執行《人類遺傳資源管理條例》。本研究中，有133項（占57.58%）研究采集了人體標本，所采集的人體標本類別主要有血液、尿液、大便、骨髓、唾液等，采集的人體標本去向主要為使用后銷毀，僅有4項研究未明確標本去向，表明我國研究者總體較為重視試驗采集標本的管理。

3.8 本研究的局限性

本研究具有一定的局限性。其一，僅從Chi CTR 網站收集了目前在冊的我國兒科藥物臨床試驗的數據，未納入注冊于其他平臺的在我國開展的兒科藥物臨床試驗，因此所得結果結論可能無法全面反映我國兒科藥物臨床試驗的注冊情況及開展情況;其二，由于Chi CTR平臺由注冊者自行填報，平臺不能對所有注冊信息進行核實，存在數據缺失和填寫錯誤的情況，可能影響本研究部分結果與結論的穩定性。

4 結語

綜上所述，注冊于Chi CTR的兒科藥物臨床試驗注冊數量呈逐年遞增趨勢，但存在地域不均衡性;我國研究者的藥物臨床試驗注冊觀念正逐步建立，且已意識到數據管理對研究質量的重要性，對采集的試驗標本的管理也較為規范。但部分研究者在臨床試驗注冊時存在資料填寫錯誤、不完整的情況。建議相關部門加大對臨床試驗注冊的宣傳，完善臨床試驗注冊管理制度，相關研究者應提高臨床試驗注冊意識，規范進行注冊申報和試驗項目管理，以促進兒科藥物臨床試驗的高質量開展和兒科人群用藥的開發與應用。

參考文獻

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[11] 國家藥品監督管理局藥品審評中心.臨床試驗數據監查委員會指導原則：征求意見稿[Z]. 2019-09-25.

（收稿日期：2020-02-24 修回日期：2020-08-03）

（編輯：孫 冰）