酚酸類化合物抗肝細胞癌作用機制及應用的研究進展

趙健 張露瀠 李婉螢 陳浩坤 曾榛 李赫偉 宋家樂

摘 要 目的：總結酚酸類化合物抗肝細胞癌作用機制的研究進展。方法：以“酚酸”“肝細胞癌”“抗癌機制”“Hepatocellular carcinoma”“HCC”“Phenolic acid”“Anti-cancer mechanism”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed等數據庫中組合查詢2000年1月-2020年4月發表的相關文獻，對酚酸類化合物抗肝細胞癌的作用機制，以及在藥物研發中的應用進行綜述。結果與結論：酚酸類化合物主要通過阻滯細胞周期，減緩細胞有絲分裂速率，調節上皮-間質轉化相關分子抑制肝癌細胞侵襲和轉移，通過調控微管相關蛋白輕鏈3（LC3）-Ⅱ信號通路促進肝癌細胞自噬，以及激活胱天蛋白酶3（Caspase-3）誘導肝癌細胞凋亡。其作用機制主要是抑制肝癌細胞增殖（如柯里拉京、齊墩果酸、藤黃酸、熊果酸等）、抑制肝癌細胞侵襲和轉移（如銀杏酸、科羅索酸、藤黃酸等）、促進肝癌細胞自噬（如松蘿酸、鼠尾草酸、甘草次酸等）、誘導肝癌細胞凋亡（如土荊酸乙酯、沒食子酸、柯里拉京等）等;同時，酚酸類化合物在抗肝癌藥物研發中具有降低化療藥物對正常組織器官的毒副作用以及提高其抗癌活性等作用（如齊墩果酸納米粒、熊果酸納米粒、熊果酸納米粒等）。但是，由于酚酸類化合物抗肝細胞癌機制復雜，常激活多條通路協同發揮抗腫瘤作用，因此其作用機制尚需更深入研究。

關鍵詞 酚酸類化合物;肝細胞癌;作用機制;應用

肝癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，其大部分屬于肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），后文簡稱為肝癌。據世界衛生組織（WHO）統計，2018年全球新發肝癌約84.1萬例，其中中國新發病例數占46.7%[1]。肝癌的發病原因至今尚不明確，大量研究表明，病毒感染、黃曲霉毒素、血脂紊亂、酒精、遺傳因素、高血壓、性激素紊亂等均與肝癌的發生密切相關[2-3]。目前，臨床仍以手術為肝癌的主要治療手段，但由于肝癌發病早期病情隱匿，且無明顯癥狀，確診時多已為中晚期或發生轉移，故術后患者的滿意度及生存率均較差，因此積極尋找有效的肝癌防治藥物是目前研究的熱點。

酚酸類化合物廣泛分布于自然界中，屬植物次生代謝物，按其結構的不同可分為羥基苯甲酸型和羥基肉桂酸型。常見的羥基苯甲酸型包括沒食子酸、鞣花酸、銀杏酸等;羥基肉桂酸型包括綠原酸、咖啡酸、丹酚酸等。酚酸類化合物作用多樣，具有抗菌[4]、抗病毒[5]、抗氧化[6]等生物學活性。近年來發現酚酸類化合物可通過阻滯細胞周期，減緩細胞有絲分裂速率，激活白介素相關因子、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）等信號通路抑制肝癌細胞增殖;通過調節血管內皮細胞生長因子（VEGFR）、基質金屬蛋白酶（MMPs）信號通路及其下游因子調控上皮-間質轉化相關分子抑制肝癌細胞侵襲和轉移;通過調控LC3-Ⅱ、磷酯酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）等信號通路促進肝癌細胞自噬，以及影響p53、凋亡前體蛋白（Bax）、MAPK等信號因子，激活胱天蛋白酶3（Caspase- 3）誘導肝癌細胞凋亡;同時酚酸類化合物在抗肝癌藥物研發中具有降低化療藥物對正常組織器官的毒副作用以及提高其抗癌活性等作用[7]。因此，筆者以“酚酸”“肝細胞癌”“抗癌機制”“Hepatocellular carcinoma”“HCC”“Phenolic acid”“Anti-cancer mechanism”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed等數據庫中組合查詢2000年1月-2020年4月發表的相關文獻。本文就近年來酚酸類化合物抗肝癌作用機制及應用方面取得的研究進展作一綜述，旨在為肝癌的臨床防治提供更多的理論依據。

1 酚酸類化合物抗肝癌的主要機制

1.1 抑制肝癌細胞的增殖

阻滯腫瘤細胞的細胞周期對抑制腫瘤細胞生長具有重要的作用。細胞分裂周期蛋白2（Cdc2）是一種重要的細胞周期調節因子，是絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶家族成員，在調控細胞增殖、分化、細胞周期活動中發揮關鍵作用[8]。細胞周期蛋白B1（Cyclin B1）與Cdc2結合形成Cyclin B1/Cdc2復合物后可加速細胞的有絲分裂[9]。Ming Y等[10]發現，采用柯里拉京處理肝癌SMMC- 7721細胞24 h后，細胞周期阻滯于G2/M期，細胞內? ? Cyclin B1與Cdc2蛋白的表達水平顯著下降，這提示柯里拉京可通過調控Cyclin B1/Cdc2復合物的生成，從而抑制肝癌細胞生長。低濃度的齊墩果酸同樣具有抑制Cyclin B1/Cdc2復合物生成的作用，可使肝癌Bel-7402細胞阻滯于G2/M期，減緩其進行有絲分裂，從而抑制Bel-7402細胞增殖[11]。高表達的UNC119蛋白可通過分泌型糖蛋白/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路促進惡性腫瘤的增殖[12]，而藤黃酸可通過抑制細胞內UNC119蛋白的表達，抑制糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）/β-catenin信號通路，阻滯肝癌Hep3B細胞周期于G0/G1期，抑制其增殖，從而實現抗腫瘤作用[13]。

此外，酚酸類化合物可通過干擾、調控細胞增殖的相關信號通路發揮抗腫瘤作用，如通過p38 MAPK信號通路可調節核內轉錄因子的活性，從而調控氧化應激、炎癥、增殖、凋亡等多種生物學功能[14]。研究發現，熊果酸可增加胰島素樣生長因子結合蛋白1（IGFBP1）及其下游轉錄因子叉頭蛋白轉錄因子O3a（FOXO3a）的表達，促進p38 MAPK磷酸化，進而抑制肝癌HepG2、Bel-7402細胞的增殖活性[15]。同時，熊果酸可通過激活膽固醇調節元件蛋白2（SREBP-2）的表達，增加膽固醇在細胞內的合成，減弱增殖相關信號的傳導，從而抑制肝癌細胞的增殖[16]。綠原酸可通過下調細胞外調節蛋白激酶的蛋白表達，抑制MAPK信號通路，阻滯HepG2細胞周期于S期，從而抑制其生長。綠原酸可通過下調HepG2移植瘤裸鼠腫瘤組織中基質金屬蛋白酶2（MMP-2）的蛋白水平，降低MMP-2與組織抑制劑金屬蛋白酶2（TIMP-2）的比值，抑制細胞外基質降解，發揮腫瘤的抑制作用[17]。此外，沒食子酸可通過調控白細胞介素（IL）-8的水平，從而抑制HepG2細胞增殖[18];綠原酸聯合5-氟尿嘧啶可抑制HepG2、Hep3B細胞增殖[19];柯里拉京聯合順鉑能抑制Hep3B細胞增殖[20]。上述研究均證明，部分酚酸類化合物對肝癌細胞的抑制作用與其調控增殖相關信號通路的傳導有關。具有抑制肝癌細胞增殖作用的酚酸類化合物詳見表1。

1.2 抑制肝癌細胞的侵襲和轉移

侵襲和轉移是指腫瘤細胞從原發病灶脫落，穿越基底膜進入血液或淋巴系統，并隨血液和淋巴擴散至全身各組織器官的多因素、多步驟共同參與調控的復雜生物學過程，是惡性腫瘤重要的生物學特性之一[21]。MMPs是具有降解基底膜及細胞外基質能力的一類蛋白水解酶，與腫瘤的侵襲和轉移密切相關。基底膜的主要成分是Ⅳ型膠原蛋白，MMP-2和MMP-9均為Ⅳ型膠原蛋白的特異性降解酶，有助于腫瘤細胞突破基底膜發生侵襲和轉移[22]。體外研究發現，銀杏酸能上調HepG2細胞中E-鈣黏蛋白（E-cadherin）與緊密連接蛋白1（ZO-1）的表達，并抑制MMP-2、MMP-9、波形蛋白（Vimentin）、N-cadherin的表達，通過調控上皮-間質轉化相關分子活化起到抑制肝癌細胞侵襲和轉移的作用[23]。血管內皮細胞生長因子受體2/酪氨酸激酶/黏著斑激酶（VEGFR2/Src/FAK）是血管內皮生長因子跨膜信號傳遞中的一條下游通路，與細胞增殖、轉移及浸潤等多種生物學行為密切相關[24]。科羅索酸可通過抑制VEGFR2/Src/FAK/Cdc42軸中VEGFR2磷酸化，下調酪氨酸蛋白激酶表達，減少FAK磷酸化，降低Cdc42蛋白表達，抑制肌動蛋白重排，最終抑制肝癌Huh7細胞的轉移[25]。此外，整合素β1（Integrin β1）和Ras homologous（Rho）也參與腫瘤的侵襲和轉移：Integrin β1負責調節細胞形態以及細胞與細胞外基質之間的黏附作用;Rho作為重要的分子開關，通過促進應力纖維的形成和伸展、肌動蛋白束收縮，進而影響細胞極性、形態、侵襲和轉移等多種重要的細胞活動[26-27]。Park MS等[28]發現，藤黃酸通過下調Integrin β1和RhoA等蛋白表達，抑制Integrin β1/Rho家族介導的信號通路，抑制細胞骨架和肌動蛋白重排，并能通過降低MMP-2、MMP-9以及核因子κB（NF-κB）蛋白表達，從而抑制高轉移性肝癌SK-Hep1細胞的侵襲和轉移。具有抑制肝癌細胞侵襲和轉移作用的酚酸類化合物詳見表2。

1.3 促進肝癌細胞自噬

自噬是一種由溶酶體介導的高保守性細胞的死亡過程，其通過細胞組分的自我分解或清除受損細胞器來維持細胞內穩態。LC3-Ⅱ在自噬中發揮關鍵作用，是自噬啟動的標志性蛋白之一[29]。Yurdacan B等[30]發現，經松蘿酸處理后肝癌HepG2、SNU-449細胞中LC3-Ⅱ蛋白的表達水平顯著提高，細胞內雙層膜結構形成自噬囊泡，從而誘發細胞自噬。Wu Q等[31]通過耐索拉非尼人肝癌HCO2細胞和索拉非尼敏感人肝癌Huh7細胞的研究發現，鼠尾草酸和維生素D聯合索拉非尼可通過激活LC3蛋白，促進肝癌細胞自噬的發生。盡管大部分研究顯示，酚酸類化合物可誘發殺傷性自噬效應，但在某些情況下，酚酸類化合物也表現為保護性自噬。韋慶祝等[32]以甘草次酸聯合胺碘酮處理HepG2細胞時發現，甘草次酸能誘導HepG2細胞通過提高LC3-Ⅱ蛋白水平啟動自噬，從而減緩胺碘酮造成的細胞毒性損傷，發揮保護細胞的作用。

mTOR是細胞自噬中重要的負性調節因子，可由PI3K/Akt、MAPK等上游信號通路進行調控，當其受抑制時可促進自噬活動[33]。研究提示，齊墩果酸可通過調控肝癌細胞內活性氧的水平，影響細胞內的氧化應激反應，抑制PI3K/Akt/mTOR通路，使LC3-Ⅱ表達水平升高，從而誘發自噬[34]。丹酚酸B可通過抑制Akt/mTOR信號通路誘導SK-Hep1、Bel-7402細胞發生自噬，并通過線粒體凋亡途徑誘發肝癌細胞凋亡，與自噬協同發揮抗腫瘤作用[35]。此外，積雪草酸也能負調控mTOR的表達，通過非p53依賴方式激活LC3-Ⅱ蛋白表達來增強SMMC-7721細胞自噬[36]。具有促進肝癌細胞自噬作用的酚酸類化合物詳見表3。

1.4 誘導肝癌細胞凋亡

細胞凋亡又稱Ⅰ型程序性細胞死亡，是指在一定的生理和病理條件下通過嚴密的基因調控，自發、有序地清除細胞，以維持機體內環境穩態的過程。在細胞中，線粒體是調節細胞凋亡的主要細胞器，線粒體凋亡通路可被多種刺激激活，如紫外線、內質網應激和DNA斷裂等，這些刺激最終導致線粒體膜結構發生改變而引起凋亡[37]。酚酸類化合物主要通過線粒體凋亡信號通路誘導肝癌細胞發生凋亡，例如Zhang H等[38]發現，土荊皮乙酸能夠抑制Akt/GSK-3β/β-catenin信號通路，通過上調Bax和Caspase-3的表達，并下調PARP蛋白表達，通過線粒體凋亡途徑來誘發肝癌HepG2、SK-Hep1、Hub7細胞等發生凋亡。同時，沒食子酸也能誘導肝癌SMMC- 7721細胞發生線粒體途徑凋亡，從而抑制其增殖[39-40]。此外，Deng Y等[41]發現，柯里拉京通過p53蛋白和細胞色素C介導線粒體凋亡途徑，來誘導肝癌細胞發生凋亡，且能通過外源性死亡受體凋亡途徑引起肝癌細胞凋亡，其作用機制與提高凋亡調控蛋白Fas的表達水平、引起Caspase-8活化有關。

有研究發現，酚酸類化合物聯合放化療可以增強腫瘤細胞對放化療治療的敏感性，例如Zhong C等[42]研究發現，鞣花酸可通過介導細胞色素C啟動線粒體凋亡途徑，誘發HepG2、SMMC-7721細胞凋亡，顯著增強鞣花酸聯合阿霉素（DOX）的抗癌活性;而在裸鼠肝癌皮下瘤模型中發現，鞣花酸聯合低劑量DOX可顯著抑制皮下瘤的增長，并降低高劑量DOX對心肌的損傷。在桂皮酸聯合順鉑干預肝癌MHCC97細胞的研究中發現，兩者聯用能夠通過Caspase-3依賴途徑誘導凋亡發生，明顯抑制MHCC97細胞增殖，從而發揮抗腫瘤作用[43]。而在射線輻射的HepG2細胞模型中，鞣花酸預處理組相較未處理組的細胞存活率降低30%以上，其作用機制與促進細胞氧化應激反應、促凋亡蛋白Bax和凋亡效應蛋白Caspase-3的活化有關[44]。

此外，酚酸類化合物殺傷肝癌細胞的作用機制是通過多條通路協同作用實現的。MAPK信號通路在調控細胞炎癥反應、應激反應、生長發育、死亡等生理過程中發揮重要作用，部分酚酸類化合物通過激活MAPK信號通路來誘導肝癌細胞發生凋亡[45]。Yurdacan B等[46]研究發現，松蘿酸聯合索拉非尼可通過抑制MAPK通路中酪氨酸激酶和Ser/Thr激酶，來誘發HepG2、SNU-449細胞凋亡。p38 MAPK和ERK1/2是MAPK信號通路的兩條主要途徑，經藤黃酸處理后的HepG2細胞線粒體膜結構呈腫脹、破裂，細胞核呈濃縮、碎裂等凋亡表現;進一步研究發現，藤黃酸可通過激活p38 MAPK和ERK1/2及其下游蛋白分子，誘導肝癌細胞經線粒體凋亡途徑發生凋亡[47]。Roy G等[48]用毛冬青酸干預HepG2、SMMC- 7721細胞后發現，毛冬青酸可顯著提高自噬和凋亡相關蛋白的表達，影響肝癌細胞增殖，其關鍵作用機制在于激活MAPK和Akt/mTOR自噬通路的傳導，這一結果也表明毛冬青酸是一種潛在的多靶點腫瘤抑制劑。具有誘導肝癌細胞凋亡作用的酚酸類化合物詳見表4。

2 酚酸類化合物在抗肝癌藥物研發中的應用

酚酸類化合物的抗腫瘤效果明顯，但存在部分酚酸類化合物溶解度較差及生物利用度不高等問題，因此積極尋找有效的載藥體系、提高其生物利用度、降低肝癌放化療的毒副作用顯得尤為重要。齊墩果酸屬五環三萜類化合物，具有抗炎、抗腫瘤、降糖等多種藥理活性，但因其水溶性差、生物利用度低，限制了其臨床應用的范圍[49-50]。Khan MW等[51]發現，微乳液法制備的齊墩果酸和順鉑碳酸鈣納米粒能夠通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路并上調p53蛋白的表達，誘導HepG2細胞發生凋亡，抑制其增殖。Zhao R等[52]發現，納米粒包封熊果酸和索拉非尼對HCC裸鼠肺部轉移瘤具有較好的抑制效果。而采用超聲震蕩法包埋法制備的熊果酸納米粒，也能抑制SMMC-7721細胞中MMP-9的活化，從而抑制細胞的侵襲和轉移[53]。

隨著研究的深入，如綠原酸[54]、齊墩果酸[55]、甘草次酸[56]等酚酸類化合物被制成片劑、注射劑，取得了更好的抗腫瘤效果。例如吳強等[57]研究發現，相較于桂皮酸溶液，腹腔注射桂皮酸脂質體對裸鼠肝癌移植瘤表現出更好的抑制活性。肝素作為一種抗凝劑被廣泛用于臨床治療中，有研究顯示，肝素可有效抑制肝癌細胞的增殖和遷移等生物學行為[58]。金小涵等[59]將齊墩果酸脂質體與肝素脂質體注射到小鼠尾靜脈后發現，脂質體聯合應用能有效抑制肝癌實體瘤的生長，與聯合使用齊墩果酸和肝素溶液的對照組比較，脂質體聯合應用組的效果更好，對肝癌細胞的抑制率提高了30%以上。Qian Z等[60]采用Ⅰ期臨床試驗對21名癌癥晚期患者（包含2例肝癌患者）進行熊果酸脂質體多劑量給藥治療，使用低劑量注射給藥時，未見患者發生明顯不良反應;使用較高劑量口服給藥時，參與試驗的肝癌患者病情無明顯變化，但有1例肺癌患者腫瘤明顯縮小。該研究表明，酚酸類化合物具有潛在抗癌活性，對癌癥晚期患者給予一定劑量治療是安全的。酚酸類化合物在抗肝癌藥物研發中的應用情況詳見表5。

3 結語

綜上所述，酚酸類化合物因其低毒、高效、來源廣泛等特點，已成為研究者關注的一類極具潛在開發價值的抗癌藥物。近年來研究發現，酚酸類化合物抗肝癌具有多靶點、多步驟、多途徑等特點，其作用主要通過抑制肝癌細胞增殖、抑制肝癌細胞侵襲和轉移、促進肝癌細胞自噬、誘導肝癌細胞凋亡等機制實現;同時，酚酸類化合物在抗肝癌藥物研發中具有降低化療藥物對正常組織器官的毒副作用以及提高其抗癌活性等作用。目前，對酚酸類化合物的研究主要以體外研究為主，體內實驗及臨床研究開展較少，故此類化合物在體內的抗肝癌效果如何尚待進一步研究。但是，由于酚酸類化合物抗肝癌機制復雜，常激活多條通路協同發揮抗腫瘤作用。因此，筆者建議可從基礎研究與臨床研究兩個層面對酚酸類化合物的抗肝癌活性展開后續研究，并積極尋找活性更強的酚酸類化合物或修飾、合成酚酸類化合物，為進一步推進該類化合物向臨床應用轉化提供參考。

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（收稿日期：2020-05-07 修回日期：2020-08-04）

（編輯：羅 瑞）